SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

Thoughts about radiocontrast-induced nephropathy from the aspect of cardiology

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2017.47.5.360

Authors:
Moser György1, Légrády Péter2, Ábrahám György2, Herczeg Béla1
1Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet, Kardiológiai Osztály, Szolnok
2SZTE ÁOK, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrologia-Hypertonia Centrum, Szeged

Summary

The radiocontrast-induced nephropathy is a complication that puts the function of a vital organ in danger. The risk of this procedure on a scale, compared to the diagnostic (and therapeutic) value of coronarography and coronary interventions, represents similar weight more than ones. In Hungary the number of patients concerned could be a couple of thousand. The authors survey the pathogenesis of this clinical condition as well as the possibilities of its prevention and treatment. The main point to consider is: what effects do agents administered for protection against radiocontrast-induced nephropathy have on systemic hemodynamic, and what is the impact of these effects on renal perfusion and function? A key question is whether cardiac reserves exist to support improvement of systemic and renal hemodynamics status, and if cardiologic and toxicological approaches can augment the prevention and therapy of this primarily nephrologic condition.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2017 | VOLUME 47, ISSUE 5

Összefoglalás

A kontrasztanyag-nephropathia egy létfontosságú szerv funkcióját veszélyeztető szövődmény, amely a koronária-angiográfia és a koronária-intervenció diagnosztikus értékével szemben a mérleg másik serpenyőjében nemegyszer azonos tömeget képvisel. Magyarországon az érintett betegek száma évente nagyságrendileg akár több ezer lehet. A szerzők áttekintik a fenti szövődmény patogenézisét, illetve prevenciójának, terápiájának lehetőségeit. Kiemelten elemzik, hogyan hatnak a kontrasztanyag-nephropathiával szemben protektív hatású szerek a szisztémás hemodinamikára, az utóbbi pedig a renalis perfúzióra, renalis funkcióra. Lényegi kérdés, hogy kardiológiai szempontból vannak-e kihasználatlan tartalékok az aktuális szisztémás és renalis hemodinamikai státusz javítására, illetve tud-e a kardiológiai és a toxikológiai megközelítés hozzátenni ezen alapvetően nefrológiai kórkép szemléletéhez, prevenciójának, terápiájának finom hangolásához.

Bevezetés

Egy „modern” háborúban történt, hogy a hadvezetés logikusan gondolkodó civilek csoportját gyűjtötte össze és kérte, hogy tegyenek észrevételeket, vessenek fel kérdéseket hadviselésükkel kapcsolatban. A meghívottak e téren abszolút laikusok voltak, nem ismertek kitaposott utat, megszokást, semmiféle rossz beidegződés vagy szolgálati fegyelem nem kötötte őket, s így meglepően sok „hasznosítható, új ötlet” született. Érdemes elgondolkodni azon, hogy ez a koncepció nemcsak a pusztítás tökéletesítését szolgálhatja. E szemlélet jegyében kardiológiai, illetve toxikológiai nézőpontból közelítünk meg egy nefrológiai kórképet, a radiokontraszt-anyagok indukálta nephropathiát. Elkülönítjük a vizsgálattal nyert eredmények, a patofiziológiai alapon nyugvó érvek és a klinikai tapasztalatok alapján történt felvetések szintjét. Egyértelműen foglaltunk állást az elvetendő „terápiás megközelítések” vonatkozásában.

Általános megfontolások

A kontrasztanyag-indukálta nephropathiának (KIN) több definíciója ismert az irodalomban, néhányat az 1. táblázatban ismertetünk.
A kórfolyamat általában 3-5 nap múlva „tetőzik”. Reverzibilitás esetén a restitúció 1-3 hetet vesz igénybe. Incidenciája fejlett országokban egymillió lakosra számítva évente 2000 eset feletti.

A KIN legfontosabb rizikófaktorait a 2. táblázatban foglaltuk össze.

A KA legfőbb tulajdonságait toxikológiai szempontból a 3. táblázatban ismertetjük.

A kontrasztanyag indukálta nephropathia patogenézise

A KIN patogenézisét illetően még sok a „fehér folt”, de sok mozaikkockát már ismerünk. A KA-ok toxikus hatásában primer iniciáló faktorként a KA-ok ozmotikus hatása, viszkozitása (ozmotikus stressz) valószínűsíthető. Az in vitro hipozmoláris, illetve izozmotikus KA-ok alkalmazása (összehasonlítva a hiperozmoláris KA-kal) bár kedvezőbb hatású, nem azonos az intratubuláris ozmotikus stressz eliminációjával. A hatás mechanizmusában egyik fő tényező az intrarenalis hemodinamika változása. A KA-ok a renalis vazokonstriktor- és vazodilatátor hatások eredőjét az előbbi irányba tolja el. A feltételezett mediátorok: a renalis renin–angiotenzin–aldoszteron-rendszer (RAAS) aktiválódása során felszabaduló vazokonstriktorok, az NO csökkenő koncentrációja és biológiai hozzáférhetősége, illetve az adenozin mediálta vazokonstrikció (11). Az NO fiziológiásan csökkenti a Na-reabszorpciót és ezáltal az O2-igényt a külső medullában. Az ATP fokozott mértékű hidrolízise nyomán emelkedett adenozinszint a vese vaszkulaturájában vazokonstrikciót okoz (12). Jelentőséget tulajdonítanak továbbá az endotelin-1 és a prosztaglandinok megváltozott szintjének is. A vazokonstrik­ció által legveszélyeztetettebb az a terület, amely fi­­zio­­lógiásan is legközelebb áll az iszkémiás küszöbhöz. A vesének az iszkémiával szemben legvulnerábilisabb régiója a vasa rectatól disztális terület (a külső medullában): a Henle-kacs felszálló szára. Ez a Na-reabszorpció tekintetében a legaktívabb nephronszakasz, amely éppen ezért magas oxigénfedezetet igényel. E terület a vasa rectaból kapja O2-ellátását, amely anatómiáját tekintve hosszú, szűk lumenű ér, kifejezetten szenzitív a korábbiakban felsorolt, a lokális vazomotor tónusban létrejött változásokra (12, 13). (Fiziológiásan is rendkívül alacsony itt a pO2.) Állatkísérletek tanúsága szerint a KA-ok fokozzák a vörösvértestek aggregációs készségét, és csökkentik a vér áramlási sebességét, mindezek a perfúzió romlásának további komponensei lehetnek. A medulláris hipoxia és a KA-ok ozmotikus hatása folytán a disztális tubulusok nagyobb Na-terhelése egyaránt aktiválja a tubulo-glomeruláris feedback-et (ld. később): amelynek hatására vas afferens konstrikció jön létre, öngerjesztővé téve a folyamatot.

A KA-ok további kedvezőtlen hatásösszetevői a direkt tubuláris citotoxikus hatásban foglalhatók össze. Az utóbbinak fontos eleme az oxidatív stressz. Az ozmotikus stressz prompt fokozza a reaktív oxigén szabad gyökök képződését. A Haber–Weiss-reakció folytán hid­­­roxil gyökök keletkeznek, amelyek ellen nincs enzimatikus védelem, e gyökök fokozott reakciókészségűek (14). (Már itt megemlítjük, hogy a Haber–Weiss-reakció pH-dependens: acidózis aktíválja, alkalózis blokkolja a folyamatot. Ennek a későbbikben ismertetésre kerülő terápiás vonzata van.) Az oxidatív stressz tubulus és endothelsérülést okoz (direkt károsodás, pro-inflammatorikus citokinek képződése, apoptózis stb. egyaránt involvált) (15, 16).

A különböző toxikus hatásmechanizmusok csak didak­tikailag választhatók szét, hiszen a hiperozmoláris stressz éppen a fiziológiásan is oxigenizációval legkevésbé túlbiztosított területen fejti ki reaktív szabadgyök-képző hatását. Végső soron egyetlen, komplex, pozitív visszacsatolásokkal terhelt kaszkádról be­­szélhetünk.

A vese védelme kontrasztanyagok adásakor

A továbbiakban tárgyalásra kerülő, a vese védelmét célzó beavatkozások 4 fő támadáspontra irányulnak (a felosztás didaktikus, egy terápiás intervenció általában több mechanizmussal fejti ki hatását):

  • a szisztémás hemodinamikai állapot – és oxigenizáció – javítása.
  • A renalis hemodinamikai állapot célzott javítása.
  • A kontrasztanyag eliminálása, illetve higítása nefroto­xikus támadáspontján.
  • Renalis citoprotektív hatás.

A beteg hidrálása
A hidrálás azon kevés eljárások közé sorolható, amely elfogadottan terápiás értékű (17, 10).
A volumen expanzió kedvező hatásai három csoportba sorolhatók:

  1. A szisztémás hemodinamika javítása, a perctérfogat (és renalis frakciójának) emelése az intrarenalis vazoaktivitást kedvező irányban modifikálja. A KA adásakor az aktuális hemodinamikai állapot a lényeg. Jó renalis perfúzio mellett, ha a vazodilatátor-vazokonstriktor hatások a KA adása nyomán rövid távon az utóbbi irányba billennek is, annak következményei kevésbé súlyosak (18, 11). A kongesztív szívelégtelenség kivételével a szív a Starling-görbe felszálló szárán dolgozik, a szív volumenreszponzív, így a hidrálás, a vénás beáramlás fokozása nyomán a lökettérfogat emelkedik. A szisztolés diszfunkció progressziójával viszont a Starling-görbe ellapul, a volumenbevitel nyomán a lökettérfogat nem vagy alig nő, viszont a kisvérköri volumen és nyomás igen, tüdőödéma alakul ki. A szív volumenreszponzivitása tehát csökken, elvész. Inotrop szerekkel a volumen reszponzivitás javítható! A lökettérfogat, illetve a perctérfogat inotrop farmakonokkal (levosimendan, dobutamin, digitálisz stb.) történő emelésén kívül (vagy azokkal együtt) racionális az endogén kontraktilitási tartalékok mobilizálása, mint pl. a kórosan magas sinusfrekvencia ivabradinnal történő gyors és potens csökkentése útján, negatív inotrop hatástól mentesen. Ez utóbbi módon a lökettérfogat akár 50%-kal emelhető. (Érdemes megjegyezni, hogy a levosimendan vas afferens dilatátor hatása további előnyt jelenthet.) A hidrálás tehát a korábban leírt kaszkád „proximális”, potens gátlásának tekinthető, de bevezetése előtt nemcsak a szervezet hidráltságáról, hanem a szív várható volumen reszponzivitásáról is tájékozódni kell (19).
  2. A KA-ok higítása:
    KA-ok esetén a toxikus tubuláris koncentráció fogalma értelmezhető, így a hígítás racionalitása alátámasztható.
  3. A hidrálás nyomán a KA-elimináció fokozódik – mint minden toxin esetén – aspecifikus célszerű eljárás.

A beteg hidrálásának gyakorlati kérdései
A klinikumban a hidrálás számos gyakorlati kérdés vet fel, mint:

  1.  a hidráló oldat összetétele,
  2.  a hidráló oldat tonicitása,
  3.  a hidrálás módja,
  4.  a hidrálás időzítése, időtartama és intenzitása.

ad a) Hidrálásra a krisztalloid oldat a megfelelő. A plazmapótszerek, illetve a plazma-expanderek bár kisebb volumennel érik el a kívánt intravaszkuláris volumen­expanziót, preload-fokozást, perctérfogat-emelkedést mint a krisztalloid oldatok, hátrányuk, hogy onkotikus nyomással bírnak. Ez utóbbi kedvezőtlen a glomeruláris filtráció- és tubuláris hígítás fokozása tekintetében. A krisztalloid oldatban a megfelelő kation a Na+, anionként Cl- vagy HCO3- jön szóba. Az utóbbi anionok differenciálterápiás vonatkozásairól később lesz szó.

ad b) A 0,45%-os, illetve a 0,9%-os NaCl-oldat adásának dilemmája eldöntöttnek tekinthető az utóbbi javára, s azt a patofiziológiai alapon nyugvó érvek mellett klinikai vizsgálat is alátámasztotta. A „félizotóniás” oldat infundálásának karakterisztikus hatása a poliúria, alacsony Na-tartalmú vizelettel. E hatás önmagában előnyös a tubuláris áramlás fokozása, illetve a KA higítása szempontjából. A hátránya viszont, hogy a hipozmolaritás nemcsak a Bowman-tok felé promotálja a filtrációt, hanem a folyadék testszerte kidiffundál az intersticium irányába, rövidítve a folyadék intravaszkuláris tranzit idejét. A 0,9%-os NaCl-oldat megoszlási tere az extracelluláris tér, a 0,45%-os NaCl-oldat fele pedig a teljes test vízterében ekvilibrálódik – beleértve ez intracelluláris teret is. Ha KIN-nel szembeni protekcióra tö­rekszünk, semmi nem indokolja az intracelluláris tér expanzióját. A fentiek miatt a 0,45%-os oldat nem tekinthető az intravaszkuláris volumen-expanzió, a vénás beáramlás növelés ideális eszközének (20). Az optimális tonicitású NaCl-oldat tehát 0,9%-os, az izotóniás NaHCO3-oldat pedig 1,4%-os. (Nem szabad megfeledkezni azonban arról sem, hogy a NaCl-oldat savanyít, mert – szemben a fiziológiás szérum anionösszetétellel – az anionként csak Cl–t tartalmaz.)

ad c) A parenterális hidrálás a folyadék- és elektrolitbevitelnek egyértelműen jobban kontrollálható és hatékonyabb módja, mint az orális. Kiiktatjuk a felszívódással kapcsolatos bizonytalansági faktort, s a telt gyomor veszélyeit egyaránt. Mindamellett a nagy tömegű betegellátásnál az egyszerűség, a könnyen kivitelezhetőség is releváns és méltányolandó szempont. Mérlegelendő továbbá a beteg kooperációja, ami a forszírozott folyadékbevitelhez elengedhetetlen. Lehetséges továbbá a két hidrálási út párhuzamos alkalmazása is. A PREPARED-tanulmányban a járóbetegnél alkalmazott hidrálási protokollt (1 liter folyadék megivása a kontrasztanyag adása előtt 10 órával kezdve) hasonlították össze a parenterálisan adott preprocedurális hidrálással (12 órán át 0,45%-os NaCl-oldat 75 ml/óra sebességgel), majd mindkét alcsoport 6 órán át az utóbbi infúzióból 300 ml-t kapott óránként. A két metódus effektusa érdemileg nem különbözött. Ismeretes a következő orális hidrálási javaslat is: 100 ml/ó vizsgálat előtt és után 24 órán át (18).

ad d) Amennyiben a KA adása elektív beavatkozás kapcsán történik, nem szükséges érvekkel alátámasztani annak előnyeit, ha a komplex nefroprotektív kezeléssel már a KA adása előtt a vese védettségét fokozzuk, a lehetőség szerint a hemodinamikai státuszt optimalizáljuk. Számos hidrálási protokoll ismert a szakirodalomban, néhányat ismertetünk a nem „guided”, parenterális protokollok közül:

  • 1 ml/kg/ó 6 órán át csak a beavatkozás előtt,
  • 3 ml/kg/ó 1 órával a beavatkozás előtt és 1,5 ml/kg/ó 6 órán át a beavatkozás után,
  • 3 ml/kg/ó 1 órával a beavatkozás előtt és 1,5 ml/kg/ó a beavatkozás idején és 4 órán át a beavatkozás után,
  • 1 ml/kg/ó 12-24 órával a beavatkozás előtt kezdve, a beavatkozás közben és azt követően 18 órán át,
  • ismeretesek „hajlékonyabb” protokollok is: 1-1,5 ml/kg/ó 3-12 órával a beavatkozás előtt indítva, majd azt követően 6-24 órán át folytatva (21),
  • 1-2 ml/kg/ó a KA adása előtt és után 6-12 órán át,
  • szintén „rugalmas”, de guided protokollnak tekintehető a járóbetegeknek 3 órával, hospitalizált betegnek 6 órával a kontraszt expozíció előtt indított hidrálás, amelyet az előbbi betegcsoportban 12 órás-, az utóbbi betegeken 6-24 órás parenterális folyadékbevitel követ. A posztprocedurális folyadékbevitel ütemét meghatározó célparaméter a 150 ml/ óra céldiurézis (13).
  • A POSEIDON-vizsgálatban invazíve – pigtail katéterrel mért bal kamrai végdiasztolés nyomáshoz (BK-i EDP) illesztett protokoll szerint történt infúzióban a folyadékbevitel, a preprocedurálisan 3 ml/kg/óra 0,9% NaCl infúzió adása után a betegeket 3 csoportra osztva:
    – BK-i EDP< 13 Hgmm – 5 ml/kg/óra 0,9% NaCl,
    – BK-i EDP 13-18 Hgmm – 3 ml/kg/óra 0,9% NaCl,
    – BK-i EDP > 18 Hgmm – 1,5 ml/kg/óra 0,9% NaCl valamennyi esetben 4 órán át (22).

A kontrollcsoportban a betegek a fentivel megegyező preprocedurális hidrálás után fix protokol szerint 1,5 ml/kg/ óra izotóniás infúziót kaptak. A BK-i EDP „guided” infundálás szignifikánsan jobban csökkentette a KIN kialakulásának kockázatát. A vizsgálat kivitelezése bár rendkívül igényes, drága, invazív és nem veszélytelen. Üzenetei viszont extrapolálhatók a nagytömegű „mindennapi” betegellátásra:

  • a hidrálással elérhető nefroprotektív hatásban jelentős kiaknázatlan tartalékok vannak.
  • A nem individualizált sémák (nevezhetjük azokat orvosi intuíció alapján megalkotott protokolloknak) rendszerint volumen aluldozírozást jelentenek a kontrollált hidrálással szemben.
  • A BK-i EDP ismerete támpont a hidrálás intenzitásához. Fizikális tünetek, számos noninvazív vizsgálati lelet (Doppler-echokardiográfiás paraméterek, mellkasröntgen, pulzoximetria stb.), illetve azok együttese támpontot nyújtanak a BK-i EDP becsléséhez, a pulmonális kongeszció korai felismeréséhez.

A kisvérköri pangás a KIN-nek éppúgy rizikófaktora, mint a hipovolémiából eredő alacsony perctérfogat. Amennyiben pangásos szívelégtelenségben sürgősséggel kényszerülünk KA adására, a hidrálással nem a KIN elleni nefroprotekció, hanem a jatrogén tödőödéma lesz ténykedésünk esetleges következménye (19). A napi gyakorlat számára viszont „take home message”, hogy a hidrálás optimális időtartama preprocedurálisan és posztprocedurálisan egyaránt 48 óra, erre kell törekedni, sz.e. a hemodinamikai státusz (többnyire noninvazív) monitorozása mellett.

A vizelet alkalizálása
A vizelet alkalizálásának protektív hatása mellett több, patofiziológiai alapon nyugvó érv sorakoztatható fel (23, 24):

  • a korábban említett Haber–Weiss-reakciót az alkalózis gátolja (14).
  • A nephronnak az a szakasza, ahol a pH fiziológiásan magasabb, védettséget élvez a KIN-nel szemben: a Henle-kacs leszálló szárán a víz és a Cl- passzívan reabszorbeálódik, a pH kb. 7,4-re emelkedik a papilla csúcsa területén.
  • A bikarbonát önmagában is scavenger hatású, peroxinitritet és más reaktív gyököket megköt.

A vizelet alkalizálása két úton valósítható meg.

  1. Alkalizáló szubsztancia exogén bevitelével (NaHCO3 adásával). A szervezetet alkalizáljuk, s a homeoszatikus reguláció során alkalotikus vizelet választódik ki. A klinikai gyakorlatban elsősorban az alkalizáló infúziók kerülnek rutinszerű alkalmazásra.
  2. Az endogén alkalizáló szubsztancia kiválasztásának serkentésével.

A két módszer között alapvető különbség, hogy míg az előbbi a szervezet alkalizálásával jár, az utóbbi a lúgos vizelet kiválasztása mellett szisztémásan hiperklorémiás acidózisra vezet. CO2-retencióval járó légzőszervi betegség társulásakor a szervezet alkalizálása akár életveszélyes hiperkapniára vezethet, míg az utóbbi esetben a metabolikus acidózis a légzőközpont stimulációja által a CO2-retenciót csökkentve, terápiás értékű lehet.

ad 1. Egy vizsgálat NaHCO3 adagolási protokollja (ahol az effektívebb nefroprotektív hatást eredményezett az azonos ozmolaritású NaCl-oldatnál): 3 ml/kg/óra egy órával a kontrasztanyag adása előtt indítva, majd 1 ml/kg/óra 6 órán a beavatkozás után (25). Az alkalmazott infúzió 154 mEq/l NaHCO3-at, illetve NaCl-t tartalmazott. (Az izozmotikus NaHCO3-oldat 167 mEq/l Na+-t, illetve HCO3–at tartalmaz, 1,4%-os.) Érdemes megjegyezni, hogy a preprocedurálisan adott NaHCO3-mennyiség megfelel a Magyarországon forgalomban levő 4,2%-os 10 ml-es ampullából 7,4 ampullának. Ez utóbbi fokozott KIN kockázata mellett akut beavatkozás előtt bólus formájában „sürgősségi nefroprotektív ellátás” része lehet (iv. N-acetil-cisztein-, teofillin bólussal és egyedi elbírálás alapján volumen bólussal együtt). Ismeretes a fentinél hosszabb NaHCO3 adagolási javaslat is: 12 órával a beavatkozás előtt kezdve, illetve azt követően 24 óráig fenntartva (22).
A hemodialízissel, illetve a hemofiltrációval kapcsolatos alkalizálásnak is jelentőséget tulajdonítanak azok protektív hatásában. Felmerül a kérdés: per os NaHCO3 adásával, mint rendkívül egyszerű módszerrel is lehetne eredményt elérni?
ad 2. Három mechanizmust érdemes e vonatkozásban megemlíteni.

  • A karboanhidráz-gátló acetazolamid (Magyarországon Huma–Zolamid néven van forgalomban), a proximális tubulusban gátolja a Na+, a HCO3-, illetve a víz reszorpcióját, a tubuláris pH-t alkalizálja és higítja a KA-k a fő toxikus támadáspontján. Állatkísérletben igazolták protektív hatását KIN profilaxisában (26). (Itt érdemes megjegyezni, hogy ezzel szemben a kacsdiuretikumok gátolják a Na/K/Cl kotranszportert, a vizeletet acidifikálják, a szérum pH-ját viszont lúgos irányba tolják el.) Hasonló irányban változtatják a vizelet vegyhatását a tiazidok, illetve a „tiazidszerű” diuretikumok is.) Értékesíthető lehet továbbá az acetazolamid szabad víz clearence-t fokozó hatása, pl. excesszív per os vízbevitel esetén. Parenterálisan is adható, akár 500 mg pro dosi, 1000 mg/nap adagban.
  • Az aldosztenonszint emelkedése a vizelet acidifikálásával fokozza a vese vulnerábilitását KIN kialakulásával szemben (27). Primer hiperaldoszteronizmusban karakterisztikus tünet a hipoklorémiás alkalózis, savas vizelet ürítése mellett. Az aldoszteronhatás kompetitív szelektív antagonistái (pl. eplerenon), a kompetitív nem szelektív gátlói (pl. spironolakton) és a nem kompetitív aldoszteron-antagonisták (triamteren, amilorid) egyaránt gátolják az aldoszteron vizelet pH-t csökkentő hatását. Hasonló (de gyengébb) hatást fejtenek ki a RAAS „proximálisabb” blokkolói: a renin-antagonisták (aliskiren) és a plazma renin-aktivitást is csökkentő: β1-receptor-blokád, ACE-gátlók, AT1-receptor-blokko­lók. Megemlíthető, hogy a proximális tubulusok sejtjeinek bazolaterális oldalán a Na/HCO3-kotranszporter felelős a HCO3– döntő hányadának reabszorpciójáért. A bikarbonát reabszorpcióját angiotenzin II szabályozza a Na+/H+ antiporter (ioncserélő) által. Az angiotenzin-II szintjének csökkentése, illetve a receptoraik blokádja ezen mechanizmussal is alkalizálhatja a vizeletet (az aldoszterontermelés gátlása mellett). Anélkül, hogy terápiás áttörést várnánk a fenti készítményektől, érdemes ezeket az elemeket is beépíteni a KIN-nel kapcsolatos szemléletbe.
  • A hipokalémia önmagában is csökkenti a vizelet pH-t. (Ebben szerepe lehet annak, hogy a Na+/K+, illetve a Na+/H+-ioncsere tekintetében a szubsztrátkínálat az utóbbi irányba tolja el az arányt.) A diuretikumok hőskorában a kardiológusok közt ismert mondás volt, hogy „addig pótold a káliumot, amíg a vizelet lúgos nem lesz”. (Acetazolamid hatásban e támpont nem helytálló.) A hipokalémia e klinikai miliőben reális veszély, mert a hidráló izotóniás „alapoldat” káliummentes, és mert az alkalizálás önmagában csökkenti a Se K+-szintet, s mert a KIN jellemző tünete lehet a poliuria, amely további K+-veszteségre vezethet. Itt tetten érhető, hogy a KIN prediszponáló tényezői mennyire egymásba folynak: pl. a hipovolémia az aldoszteronszintet emeli, az utóbbinak pedig következménye a hipokalémia.

Gyógyszeres védelem

ACE-gátlók
Gyakorlati szempontból lényeges, hogy a fenntartó ACE-gátló terápia nem alkalmas a KIN prevenciójára, de KA adása előtti elhagyásuk sem hoz benefitet (28), a terápiás célból aktuálisan iniciált ACE-gátlás pedig árthat, kerülendő. A fenti konzekvenciára tekintettel, az ACE-gátlás farmakodinamikájának csak egyetlen momentumát említjük meg. Az ACE-gátlók mellékhatása lehet az „első dózis hipotónia”. Feltételezett mechanizmusa: az ACE-gátlók a bradikinin (B) katabolizmusának gátlása mellett agonistaként kötődnek az endotheliális béta2-receptotokhoz, amely NO-felszabadulásra vezet. Ugyanakkor, a béta2-receptorok tartós stimulációja e receptorokat deszenzibilizálja, a jelenség „kialszik”. A fenntartó-, illetve az aktuálisan bevezetett ACE-gátló kezelés hatásmechanizmusában tehát különbözőségek lehetnek (29, 30, 31, 32).

A dihidralazin (Depressan)
A dihidralazin artériás és arteriolás vazodilatátor (mentes a negatív inotrop hatástól), szívelégtelenségben emeli a perctérfogatot. Javítja a vese véráramlását, emeli a glomeruláris filtrációs rátát (GFR), a kreatinin clearence-t. Refrakter szívelégtelenségben fenntartó dihidralazin kezelés mellett több szerző is észlelte a diuresis látványos javulását (33, 34). Ivabradin birtokában mellékhatása, a tachycardia, negatív inotrópia veszélye nélkül (sinusritmusban) biztonsággal uralható. Vizsgálatot nem végeztek renoprotektív hatásának igazolására, elektív KA adás előtt kontrollált feltitrálása egyedi megítélés alapján jön szóba.

A rescue vazodilatátor terápia
Számos vazodilatátorral (felodopam, dopamin, pitvari natriuretikus peptid, kalciumcsatorna-blokkolók stb.) tettek kísérletet a KIN létrejöttének aktuális veszélye esetén a vazokonstrikció – mint patogenetikai tényező – eliminálására, de eredményt nem sikerült elérni (35). A vazidilatátorokkal szemben mind kardiológiai, mind toxikológiai szempontból több aggály is felmerült.

  • A renalis vazodilatátorok nem mentesek a hipotónia veszélyétől, s potenciális preload csökkentő hatásuk éppen a hidrálás egyik fő hatásösszetevőjét gyengítheti. A lokális renalis vazodilatátor hatásra pedig éppen akkor lenne a legnagyobb igény, amikor a vese a legvulnerábilisabb a szisztémás hemodinamika romlásával, a hipotóniával szemben!
  • Lehetséges, hogy a KIN öngerjesztő kaszkádjában a direkt toxikus hatástól túlságosan „disztális” következmény a vazokonstrikció, ezért annak oldása már nem hoz átütő benefitet.

A kalciumcsatorna-blokkolók
Protektív hatásuk KIN tekintetében nem bizonyítható, adásuk nem javasolt (36). Elgondolkodtató viszont, hogy a dihidropiridinek, amelyek a legnagyobb nyomásgradiensű érszakaszra (az arteriolákra) lokalizált támadáspontú szerek, „ráengedik”a kapillárisokra az artériás nyomást, perifériás ödémát, a vesében hiper­filtrációt okoznak miért nem tekinthetők diuretikumnak? Egy lehetséges magyarázat: hiperfiltráció esetén a primer szűrlet mennyisége nő. A vas efferens azonban a tubulusokat körbehálózó kapilláris rendszerbe folytatódik, ahol az onkotikus nyomás- és a passzív vízreszorp­ció is fokozódik.

A diuretukumok és a KIN kapcsolata
A diuretikus terápia vezetését e vonatkozásban érdemes három ágra osztani:

  1. A már korábban beállított, fenntartó diuretikus terápia folytatása
    Ha azzal a beteg „egyensúlyban van”, nem változtatunk e kezelésen. Ha a beteg fenntartó diuretikum igénye már bebizonyosodott, kardiológiai szempontból irracionális lenne azt elhagyni egy olyan beavatkozás előtt, amely potenciálisan hemodinamikai instabilitásra vezet.
  2. A KIN-nel szembeni nefroprotekció céljából intencionálisan bevezetett diuretikus kezelés
    A fenti koncepció nem ab ovo irracionális, de a problémakör bonyolultabb. Teoretikusan két esetben hozhatna benefitet: amennyiben bizonyítva lenne, hogy egy KA érdemileg reszorbeálódik, és azt a diuretikum blokkolja, eliminációját elősegíti (bár felmerül a kérdés, hogyan változik akkor a KA tubuláris koncentrációja és toxicitása), illetve ha a KIN által veszélyeztetett nephronszakasztól proximálisan (vagy akár a KA-k fő toxikus támadáspontján in loco) a víz-reabszorpciót gátolva, a kritikus területen a KA koncentrációját csökkenti. A puding próbája az evés: acetazolamdid adása kapcsán vannak ígéretes tapasztalatok, egyebekben e spekuláció nem hozott gyakorlati előrelépést (26). (Érdemes megjegyezni, hogy a furosemid támadáspontja a Henle-kacs felszálló szárának vastag szegmentje, amely vízre impermeábilis. E gyógyszer esetén tehát a kívánt tubulus szakaszon további hígítás lehetősége fiziológiailag sem megalapozott.) Az intenzív volumenbevitelhez kapcsolt diuretikus terápia elsősorban a Na+ és a víz turnoverét fokozza (37). A volumen-expanzió és a dehidrálás párhuzamos alkalmazása esetén az intravazális volumen változásának aktuális eredője (a pillanatnyi intravazális térfogat) nehezen megjósolható. Ezáltal a bal kamrai töltőnyomás és a GFR változása, valamint a szisztémás és tubuláris KA-hígítás is kiszámíthatatlanná válik. (Ami biztos, hogy az orvos félelmét megalapozottan csökkenti a túltöltés ellen.)
  3. Rescue diuretikus terápia
    Hidrálás során rákényszerülhetünk diuretikum adására (akár a „túlhidrálás miatt”, akár más okból). A per os kacsdiuretikum kedvezőbb hatású, az iv. furosemid fokozza a KIN kockázatát (de adott esetben nem tudjuk adását elkerülni). További lehetőség, hogy a preload csökkentésében domináns szerepet adunk a nitroglicerinnek, vagy más, venodilatátor készítményeknek (ISMN, molsidomin), amíg az excessz-volumen kiürül (orális diuretikus terápiával segítve), az oxigenizációt segítő eszközös intervenciók is csökkenthetik az iv. diuretikum igényt.

A diuretikumok és a KIN kockázata
A diuretikumok – elsősorban parenterálisan – több patomechanizmussal is fokozhatják a KIN kialakulásának veszélyét.

  • Sui generis direkt nefrotoxikus hatás.
  • Kardiológiai szempontból felvetődik a kérdés, hogy adott esetben az iv. furosemid, vagy az iv. furosemid igényét jelentő hemodinamikai állapot, vagy a kettő együtt jelenti a nagyobb veszélyt.
  • A vizelet pH csökkentése (korábban részletezett a mechanizmus).
  • A vénás beáramlás csökkentése, amely a hidrálással éppen ellentett irányú „spirált” indíthat el. Az utóbbi két úton jön létre. A nyilvánvaló folyadékdepléció mellett iv. furosemid adásakor karakterisztikus a direkt venodilatátor hatás (0,5-1 mg/ttkg dózis adásakor). A vénás kapacitás növelése az intravaszkuláris volumen redisztribucióját eredményezi. A vér kapacitáserekben történő szekvesztrációja csökkenti a vénás beáramlást. (Ez nagyságrendileg kb. 500 ml-t jelent). Ez utóbbi effektus gyakorlatilag prompt létrejön, még mielőtt a diuresis fokozódna (38). (A tüdőödémás beteg az összvíztér kontrakciója előtt már panaszmentessé válhat.) A leírt venodilatációt a NSAID-k csökkentik/kioltják, ezért valószínű, hogy abban (is) involvált a prosztanoid anyagcsere (39).
  • A diuretikus hatás nyomán az intratubuláris nyomás nő, amely áttevődik a peritubuláris térbe, a peritubuláris kapillárisok kompresszióját eredményezve. A renalis perfúzió ily módon létrejövő csökkenése a vese dekapszulációjával (dekompressziójával) állatkísérletek tanúsága szerint felfüggeszthető (40).
  • A mannit infúzió sem hordoz terápiás értéket az egyéb diuretikumokkal szemben (41).
  • Amennyiben szekvenciális diuretikus terápia mellett döntünk, a kacsdiuretikum mellé adott indapamid mellett szólnak érvek (42, 43).

A diuretikumok és a tubulo-glomeruláris feedback
A mehanizmus lényege, hogy a disztális tubulus fokozott Na+, Cl- és volumenterhelése az azonos nephron vas afferensének konstrikciója útján a GFR-t csökkenti. A GFR csökkentése a kontrasztanyag eliminálását is gátolja. E feedback mechanizmust aktiválják pl. a tiazidok, a clopamid, a chlortalidon diuretikus hatása. Ezzel szemben a furosemid e negatív visszacsatolást gátolja, e feedback effektor szervén (a vas afferensen) a vazokonstrikciót blokkolja. A furosemid ex vivo izolált vas afferensen is kifejti vazodilatátor hatását, amelyet („paradox vazodilatáció” kifejezéssel is illetnek). Amennyiben tehát diuretikum indikációja merül fel, a fentiek érvet jelentenek a furosemid preferenciája mellett (44).

A KIN és a prosztanoid anyagcsere
A KIN profilaxisában fontos szerepe van annak, hogy kerüljük a nefrotoxikus, illetve a vesefunkciót aktuálisan kedvezőtlenül befolyásoló gyógyszerek adását (39).

  • A nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-k) mind a ked­vezőtlen szisztémás hemodinamikai hatásai (szisztémés vaszkuláris rezisztenciafokozódás, vérnyomás-emelkedés, potenciálisan pulzustérfogat- csök­kenés), mind renalis hatásai folytán a KIN létrejöttére prediszponálnak (45).
  • A ciklooxigenáz-gátló NSAID-k gátolják a vazodilatátor prosztanoidok szinzézisét (45, 46).
  • Az endogén PGE2, illetve PGI2 fiziológiásan a GFR 20-30%-áért felelős. Na+ és/vagy vízdepléció, szív­elégtelenség, cirrhosis hepatis, GFR-csökkenéssel járó vesebetegségek esetén a renalis keringés prosztaglandin dependeciája nő. Fokozódik tehát az érzékenység NSAID-kel szemben.
    A renalis hipoperfúzió/hypoxia a lokális PGE2, illetve PGI2-termelést fokozza (kompenzáló, protektív mechanizmusnak tekinthető) (47, 48).
  • A kardiológiában mindennapos az ASA adása, amely irreverzibilis ciklooxigenáz-gátló. Ezért (is) fontos a hatékony, de alacsony dózisban történő trombo­profilaktikus adása. Pericarditis tüneti terápiájára (de myocarditisben nem!), postthoracotomiás szindróma kezelésében kerül sor általában NSAID-k kardiológiai alkalmazására (49).

A teofillin
A teofillin az adenozin hatását az A1-, illetve A2-receptoron kompetitíve gátolja. A vas afferensen az ade­nozin az A2-stimuláció útján vazokonstriktor hatást fejt ki, tehát a teofillin preglomeruláris vazodilatációt, a GFR fokozódását eredményezi. A proximális tubulusban levő A1-receptorok blokádja a vízreabszorpciót gátolja, ami KA hígítását jelentheti a KA disztálisabb, fő toxikus támadáspontján. Kedvező hatását vizsgálat is alátámasztja (50). A sinuscsomóban az A1-receptorok blokádja sinusvezérlés esetén vezet tachycardiára, az AV-csomóban az A1-receptorok blokádja pitvarfibrillációban az AV-átvezetés javulását eredményezi. Az előbbit az ivabradin effektíven gátolja, kardiológiai szempontból alkalmazhatóságát kiterjeszti. A KIN prevenciójában sikeresnek ítélt 200 mg iv. teofillin helyett az adagolás igényesebb megközelítése is lehetséges. A Diaphyllin injekció aminofillint tartalmaz (teofillin-etiléndiamint, amely 85 súly% teofillint jelent). Az aminofillin telítő dózisa 5-6 (kivételesen 7-8) mg/ttkg 20-30 perc alatt beadva, a fenntartó dózis 0,5 mg/ttkg/óra (51).

A potenciálisan kedvező hatású gyógyszerek
Az alábbiakban tárgyalásra kerülő gyógyszerek közös jellemzője, a (még) kellően alá nem támasztott, potenciális előnyök. Ha viszont a mérleg másik serpenyőjébe tesszük azok veszélyeit, lehetséges mellékhatásait, alkalmazásuk egyszerűségét, költségvonzatukat, adásuk vállalható, a vitatott benefitről sem érdemes lemondani. Nem kompetítorai, hanem komplementerei a hidrálásnak, az alkalizálásnak.

Statinok

  • Potenciális tubuloprotektív hatásuk független a lipidprofiltól.
  • Antiinflammatorikus, antioxidatív, endotheliális NO-ter­­melést fokozó, angiotenzinreceptor-downreguláló, endotelin-1-szintézist gátló, illetve proinflammatorikus citokinek termelődését gátló hatásuknak lehet pozitív hozadéka.
  • A fenti pleiotrop hatások a gyógyszer beadása után már néhány órával jelentkezhetnek.
  • Orális készítmények, ezért a korai, profilaktikus adásuknak van relevanciája.
  • A KIN patofiziológiai folyamatának dinamikája folytán a rövidtávú, nagy dózisú statinkezelés mellett szólnak érvek (pl. 80 mg atorvastatin legfeljebb egy hétig). Az ARMYDA-ACS-tanulmányban az atorvastatin első napi dózisa 120 mg volt (80+40 mg, 10 órán belül), igaz nem renoprotektív célból, de a biztonságos dózistartomány és a terápiás érték nem függ a terápiás intenciótól (52).
  • Adataink vannak arra, hogy fennálló preexisztáló vesebetegség a statinok protektív hatásának elmaradását eredményezi, továbbá kétséges, hogy az N-acetilcisztein (NAC) hatásához addicionálódik-e a statin protektív hatása. Az utóbbi felveti hatásmechanizmusukban a „közös út” lehetőségét (10).
  • A statin-intolerancia valós entitás.
  • 4734 beteget felölelő 8 study metaanalízise alapján a statinok KIN profilaxisára egyértelműen javasoltak (alacsony LDL-koleszterinszint esetén is) (53).

N-acetil-cisztein (NAC)

  • Antioxidáns, scavenger hatása direkt védelmet jelenthet a tubuláris epitelsejteken, s fokozza az NO-mediálta vazodilatációt, a renalis medullára kedvező hemodinamikai hatást gyakorol.
  • A szérum kreatininszint csökkentése hátterében felvetették a NAC hatására fokozódó tubuláris kreatinin szekréciót, illetve a kreatinin csökkent termelődését (a kreatin-kináz aktiválása útján), de felmerült annak lehetősége is, hogy a NAC a szérum kreatinin meghatározására használt laborvizsgálati módszerekkel interferál (10).
  • Dózisa 2×600-1500 mg per os vagy iv., a kontraszt­anyag expozíciót megelőző napon, illetve napján. Több szerző a magasabb dózisok és a parenterális adagolás fontosságát hangsúlyozza. A Rapid Protocol for the Prevention of Contrast–Induced Renal Dysfunction tanulmányban 150 mg/kg NAC-t adtak iv. a kontrasztanyag beadása előtt, majd 50 mg/kg-t a következő 4 órában – szignifikánsan csökkentve a KIN incidenciáját (54).
  • A NAC elsősorban kedvező mellékhatásprofilja alapján került a nefroprotektív szerek ezen alcsoportjába, nem kell, hogy az terápiás értékét illetően feltétlenül alárendeltséget jelentsen.

Az ellentmondásos irodalmi adatok ismeretében is, a betegágy mellett „igen-nem” döntéseket kell hozni. A statinok és az NAC kifejezetten kedvező hatásúak, s ennek a napi gyakorlatban (adekvát dózisokkal és időzítéssel) tükröződnie kell.

Aszkorbinsav

  • Antioxidáns hatásától várjuk a renoprotektív hatását (7).
  • Per os 3 g preprocedurálisan, majd a beavatkozást követően 2 g kedvező hatásúnak bizonyult.

Extrarenalis KA-elimináció

  • Károsodott vesefunkció esetén a KA-k renalis clearence-e csökken, nő a KA-k expozíciós ideje, a „single-nephron kontrasztterhelés” fokozódik, időben elhúzódik. A krónikusan ledált vese rendkívül vulnerábilis a KA-k toxikus hatásával szemben, a reziduális vesefunkció védelme kiemelt fontosságú (55, 56, 57, 58). Mindez érvet jelent a veseműködés pótlása mellett.
  • A KA-k eliminálására a hemodialízis és a veno-venosus hemofiltráció megbízható, hatékony eljárások, a peritoneális dialízis kevéssé effektív, nem javasolt.
  • Kulcsfontosságú a KA kontaktidejének minimalizálása. A KA beadását minél gyorsabban követő hemodialízisnek, illetve a KA expozícióval szimultán, fo­lyamatos veno-venosus hemofiltrációnak a KIN szempontjából leginkább veszélyeztetett betegpopuláción van létjogosultsága (59).
  • Szerepe lehet a KA-ok okozta volumenterhelés eliminálásában is.
  • A haemodialízis és a haemofiltráció kedvező hatásáról nem választható le azok alkalizáló hatásából eredő renoprotektív hatása.
  • Semmi nem indokolja, hogy az extrarenalis KA-eliminációra, mint monoterápiára szorítkozzunk. Fontos, hogy az optimális KA-t válasszuk, illetve párhuzamosan alkalmazzuk a korábban felsorolt nefroprotektív eljárásokat (60).

Megbeszélés

A KIN interdiszciplináris probléma, megelőzése és kezelése is több szakterületen átívelő ismeretet igényel. Kulcsfontosságú a hemodinamikai állapot (és azáltal a vese perfúzió-oxigenizáció) optimalizálása. Kontraindikációit, illetve veszélyeit szem előtt tartva, „belépő” a guided hidrálás, amely a vénás beáramlásból származó előnyök mellett a KA hígítása és eliminálása szempontjából is kedvező hatású. A kellő körültekintéssel vezetett alkalizálás, a NAC, a statinok, illetve a teofillin individuális elbírálás alapján történő kombinációja mind a profilaxis, mind a terápia szemontjából (a hangsúlyt az előbbire érdemes helyezni) érdemi benefitet jelent. A tévhitek és terápiás pótcselekvések pedig a jobbik esetben indifferens tényezők.

Következtetések

A KIN veszélye a napi gyakorlat problémája egy „törékeny betegpopuláción”. A patofiziológiai és farmakodinamikai ismeretek bővülése nyomán, a kontrasztanyagos vizsgálat elvégezhetőségének és biztonságos vezetésének mérlegelésekor egyre több érv kerül a mérleg „igen” serpenyőjébe. Mindez egyértelműen a beteg előnyére válik. Kulcsfontosságú, hogy az indikáló orvos reálisan értékelje a vizsgálat általi kockázat-haszon kérdését. Ha a vizsgálatra szükség van, akkor világosan indikálja ezt és írásban felelősséget vállalva jelezze ezt a vizsgáló invazív kardiológus vagy radiológus felé, hogy az ne hozzon – legtöbbször saját védelme érdekében – a beteg számára hátrányos döntést a vizsgálat megtagadásával.

Irodalom

1. Goldenberg I, Matetzky S. Nephropathy induced by contrast media: pathogenesis, risk factors and preventive strategies. CMAJ 2005; 172(11): 1461–71. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.1040847

2. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky, E et al. A simple risk score for prediction of contrast induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cadiol 2004; 44: 1393–99. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.06.068

3. Katzberg RW. Urography into the 21st century: new contrast media, renal handling, imaging characteristics, and nephrotoxicity. Radiology 1997; 204: 297–312. DOI: https://doi.org/10.1148/radiology.204.2.9240511

4. Parfrey PS, Griffiths SM, Barrett BJ, et al. Contrast material-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency, or both. N Engl J Med 1989; 320: 143 –153. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM198901193200303

5. McCullough PA, Wolyn R, Rocher LL, Levin RN, O’Neill WW. Acute renal failure after coronary intervention: incidence, risk factors, and relationship to mortality. Am J Med 1997; 103: 368–374.

6. Kárpáti I, Mátyus J, Karátson A. Akut veseelégtelenség. In: Klinikai nephrologia: a vese belgyógyászati betegségeinek kézikönyve/szerk. Kakuk György. Medicina; 2004. p. 516–559.

7. Pucelikova T, Dangas G, Mehran R. Contrast-Induced Nephropathy. Catheterization and Cardiovascular interventions 2008; 71: 62–72.

8. Maliborski A, Zukowski P, Nowicki G, et al. Contrast-induced nephrppathy – a review of current literature and guidelines. Med Sci Monit 2011; 17(9): 199–204.

9. McCullough P A, Bertrand ME, Brinker JA, et al. A meta-analysis of the renal safety of isosmolar iodixanol compared with low-osmolar contrast media. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 692–699. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.02.073

10. Bansai R. Contrast-Induced Nephropathy Treatment & Management. http//emedicine.medscape. com/article/246751-treatment DOI: https://doi.org/10.1155/2014/578974

11. Caiazza A, Russo L, Sabbatini M, et al. Hemodynamic and tubular changes induced by contrast media. Biomed Res Int 2014; 2014: 578974.  DOI: https://doi.org/10.1155/2014/578974

12. Heyman SN, Reichman J. Brezis M Pathophysiology of radiocontrast nepropathy: A role for medullary hypoxia. Invest Radiol 1999; 34: 685–691.

13. Detrenis S, Meschi M, Musini S. Lights and shadows on the pathogenesis of contrast induced nephropathy state of the art. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1542–50. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfh868

14. Pryor WA, Squadrito GL. The chemistry of peroxynitrite: a product from the reaction of nitric oxide with superoxide. Am J Physiol 1995; 268: L699–L722.

15. Sandhu C, Newman DJ, Morgan R, et al. The role of oxygen free radicals in contrast induced nephrotoxicity. Acad Radiol 2002; 9(Suppl 2): S436–S437. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.02.073

16. Katholi RE, Woods WT Jr, Taylor GJ, et al. Oxygen free radicals and contrast nephropathy. Am J Kidney Dis 1998; 32: 64–71. DOI: https://doi.org/10.1053/ajkd.1998.v32.pm9669426

17. Persson PB, Patzak A. Renal haemodynamics alterations in contrast medium – induced nephropathy and the benefit of hydration. Nephrol Dial Transplant 2005; 20(Suppl 1): i2–i5. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfh1066

18. Stacul F, Adam A, Becker CR, et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2006; 98: 59K–77K. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2006.01.024

19. Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, et al. Contrast-Induced Nephropathy After Percutaneous Coronary Interventions in Relation to Chronic Kidney Disease and Hemodynamic Variables. Am J Cardiol 2005; 95: 13–19. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2004.08.056

20. Mueller C, Buerkle G, Buettner HJ, et al. Prevention of contrast media-associated nephropathy: Randomized comparison of 2 hydration regimens in 1620 patients undergoing coronary angioplasty. Arch Intern Med 2002; 162: 329–336. DOI: https://doi.org/10.1001/archinte.162.3.329

21. Taylor AJ, Hotchkiss D, Morse RW, et al. PREPARED: Preparation for Angiography in Renal Dysfunction: randomized trial of inpatient vs outpatient hydration protocols for cardiac catheterisation in mild-to-moderate renal dysfunction Chest 1998; 114: 1570. DOI: https://doi.org/10.1378/chest.114.6.1570

22. Brar SS, Aharonian V, Mansukhani P, et al. Haemodynamic-guided fluid administration for the prevention of contrast-induced acute kidney injury: the POSEIDON randomised controlled trial. Lancet 2014; 383: 1814–1823. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60689-9

23. Alpem RJ. Renal acidification mechanisms. In: Brenner BM, ed. TheKidney. 6th. ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2000. p. 455–519.

24. Merten GJ, Burgess WP, Gray LV. Prevention of Contrast-Induced Nephropathy with Sodium Bicarbonate. JAMA 2004; 291: 2328–2334. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.291.19.2328

25. Hoste EA, De Waele JJ, Gevaert SA, et al. Sodium bicarbonate for prevention of contrast induced acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 747. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfp389

26. Novikov M, Molitoris B, Campos S, et al. Renoprotective properties of acetazolamide in rat model of contrast media induced renal failure. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 345A

27. Baker CSR, Baker LRI. Prevention of contrast nephropathy after cardiac catheterization. Heart 2001; 85: 361–362.

28. Reid J, Lees KR, Squire J. First dose hypotension and ACE inhibitors in heart failure. Adis International 1995. DOI: https://doi.org/10.5507/bp.2004.020

29. Chinese cardiac study collaborative group: Oral captopril versus placebo among 13634 patients with suspected acute myocardial infarction: interim report from the Chinese Cardiac Study (CCS-1). Lancet 1995; 34: 686–687. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(95)90866-8

30. Semple PF, Lever AF. Vasovagal reactions to cardiovascular drugs: the first dose effect. J of Hypertension 1988; 6: 601–604.

31. Squirel B, Mac Fadyen RJ, Reid JL, et al. Differing early blood pressure and renin-angiotensin system responses to first dose angiotensin converiting enzyme inhibitors in congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 657–666.

32. Rosenstock JL, Bruno R, Lubarsky L, et al.The effect of withdrawal of ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers prior to coronary angiography on the incidence of contrast-induced nephropathy.Int Urol Nephrol 2008; 40(3): 749–755. DOI: https://doi.org/10.1007/s11255-008-9368-1

33. Pierpont GL, Brown DC, Franciosa JA, et al. Effect of Hydralazine on Renal Failure in Patients with Congestive Heart Failure.Circulation 1980; 61(2): 323–327. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.61.2.323

34. Vase H, Lauridsen TG, Bech JN, et al. Effects of dihydralazine on renal water and aquaporin-2 excretion in humans. Scand J Clin Lab Inv 2009; 69(1): 45–51.

35. Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA, et al. Felodopam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: A randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2284–2291. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.290.17.2284

36. Khoury Z, Schlicht JR, Como J, et al. The effect of prophylactic nifedipine on renal function in patients administered contrast media. Pharmacotherapy 1995; 15: 59–65. DOI: https://doi.org/10.1002/j.1875-9114.1995.tb04332.x

37. Majumdar SR, Kjellstrand CM, Tymchak WJ, et al. Forced euvolemic diuresis with mannitol and furosemide for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with CKD undergoing coronary angiography: a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2009; 54: 602. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2009.03.024

38. Dikshit K, Vyden JK, Forrester JS, et al. Renal and extrarenal Hemodynamic Effects of Furosemide in Congestive Heart Failure after Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med 1973; 288: 1087–1090. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM197305242882102

39. Lundergan CF, Fitzpatrick TM, Rose JC, et al. Effect of cyclooxygenase inhibitor on the pulmonary vasodilatator response to furosemide. J Pharmacol Exp Ther 1988; 246: 102–106.

40. Gerkans J F Does furosemide have vasodilatator activity? Trends Pharm Scien 1987; 8(7): 254–257.

41. Solomon R, Werner C, Mann D. Effects of Salline, Mannitol, and Furosemide on acute Decrease in Renal Function Induced by Radiocontrast Agents. NEJM 1994; 331: 1416–20. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJM199411243312104

42. Mosby LeBel M, Grose JH, Belleau, et al. Antihypertensive effect of indapamide with special emphasis on renal prostaglandin production. Curr Med Res Opin1983; 8(Suppl 3):81–6. DOI: https://doi.org/10.1185/03007998309109841

43. Tanaka M, Oida E, Nomura K, et al. The Na+ -excreting efficacy of indapamide in combination with furosemide in massive edema Clin Exp Nephrol 2005; 9: 122–126. DOI: https://doi.org/10.1007/s10157-005-0339-x

44. Oppermann M, Hansen P B, Castrop H, et al. Vasodilatation of afferent arterioles and paradoxical increase of renal vascular resistance by furosemide in mice. Am J Phys 2007; 293: 279–287. DOI:https://doi.org/10.1152/ajprenal.00073.2007

45. Vane JR. Introduction: Mechanism of action of NSAIDS. Br J Rheumat 1996; 35(suppl): 1–3. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-662-04047-8_1

46. Szer IS, Goldstein C, Kurtain PS. Paucity of renal complications associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in children with chronic arthritis. J Pediatr 1991; 119: 8–15.

47. Maarten WT, Glenn M, Philip A, et al. Brenner and Rector’s. The Kidney E-Book Saunders 2012.

48. Johnson RJ, Feehally J, Floege J. Comprehensive Clinical Nephrology Saunders; 2014.

49. Imazio M, Adler Y. Treatment with aspirin, NSAID, corticosteroids, and colchicine in acute and recurrent pericarditis. Heart Fail Rev 2013 May; 18(3): 355–60. DOI: https://doi.org/10.1007/s10741-012-9328-9

50. Huber W, Ilgmann K, Page M, et al. Effect of Theophylline on Contrast Material – induced Nephropathy in Patients with Chronic Renal Insufficiency: Controlled, Randomized, Double-blinded Study. Radiology 2002; 223(3): 772–79. DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2233010609

51. Kacmarek RM. Current Respiratory Care D. C. Decker Inc., 1988.

52. Pattii G, Pasceri V, Colonna G, et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA-ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49(12): 1272–8. DOI: https://doi.org/0.1016/j.jacc.2007.02.025

53. Barbieri L, Verdoia M, Schaffer A, et al. The role of statins in the prevention of contrast induced nephropathy: a meta-analysis of 8 randomized trials DOI: https://doi.org/10.1007/s11239-014-1076-3

54. Baker C S, Wragg A, Kumar S, et al. A rapid protocol for the prevention of contrast induced renal dysfunction: The RAPPID study. J Am Coll Cardiol 2003; 4: 2114–2118. DOI: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(03)00487-X

55. Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy in high risk patients. Am J Med 2006; 119: 155. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa023204

56. Vogt B, Ferrari P. Schonholzer C, et al. Prophylactic hemodialysis after radiocontrast media in patients with renal insufficiency is potentially harmful. Am J Med 2001; 111: 692–698. DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9343(01)00983-4

57. Lehnert T, Keller E, Gondolf K, et al. Effect of haemodialysis after contrast medium administration in patients with renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 358–362.

58. Marenzi G, Lauri G, Campodonico J, et al. Comparison of two haemofiltration protocols for prevention of contrast induced nephropathy in high risk patients. Am J Med 2006; 119: 155–162. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.08.002

59. Marenzi G, Marana I, Lauri G, et al. The prevention of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003; 349: 1333–1340. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa023204

60. Cruz DN, Goh CY, Marenzi G, et al. Renal replacement therapies for prevention of radiocontrast-induced nephropathy: a systematic review.am J Med 2012; 125:

66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2011.06.029.