The two decades of investigation of the slow delayed rectifier potassium current (IKs) and the repolarization reserve in the Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, University of Szeged
█ Review
DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2017.47.suG.47
Authors:
Varró András1,2, Virág László2, Jost Norbert1,2
Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar,
1Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet,
2MTA-SZTE Keringésfarmakológiai Kutatócsoport, Szeged
Summary
The aim of this review is to present the key role of the slow component of the delayed rectifier potassium current (IKs) and the repolarization reserve in large mammalians including human ventricle. The review gives a detailed historical description about how our group identified and gave the first experimental demonstration about the cardiac repolarization reserve. The authors also present the role of the IKs current in the human cardiac repolarization and repolarization reserve focusing on several pathophysiological situations, such as genetic diseases (for example LQT syndromes), diabetes mellitus, congestive heart failure and the serious lethal ventricular arrhythmias (for example Torsade de Pointes cardiac arrhythmias).
ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2017 | VOLUME 47, SUPPLEMENTUM G
Összefoglalás
A jelen összefoglaló jellegű dolgozatnak a célja az volt, hogy ismertesse a késői egyenirányító káliumáram lassú komponensének a kulcsfontosságú szerepét az emlősszívek – beleértve az embert is – repolarizációs tartalékában. A dolgozat történelmi leírását adja annak, ahogy a mi munkacsoportunk miként ismerte fel és bizonyította be kísérletesen először a szív repolarizációs tartalékát. A szerzők részletesen bemutatják az IKs-áramnak a szerepét a kamrai repolarizációban és a repolarizációs tartalékban, és külön kiemelik a szerepét olyan kórélettani kórképekben, mint a genetikai betegségek (pl. hosszú QT-szindrómák), diabetes mellitus, szívelégtelenség és a hirtelen szívhalált is okozó súlyos kamrai aritmiák (pl. Torsades de Pointes ritmuszavarok).
A repolarizációs rezerv fogalma
A repolarizációs rezerv fogalmát egy klinikai hosszú QT-szindrómás közleményhez (1) írt szerkesztőségi levélben Roden professzor az alábbiak szerint fogalmazta meg először:
„Nagyobb probléma megjósolni a Torsades de Pointes aritmiák megjelenését alacsony gyógyszer plazmakoncentrációk esetében. Ezért javasoljuk bevezetni a repolarizációs rezerv fogalmát. Ennek szellemében azt feltételezhetjük, hogy az egészséges kamrai szívizomszövetben egy gyors és biztonságos repolarizációs rendszer létezik, amely nem teszi lehetővé a reentry aritmiás körök, illetve az aritmogén korai utódepolarizációk (EAD) kialakulását. Valójában a gyors (IKr) és lassú (IKs) késői egyenirányító káliumáramok normális működése a fő biztosítéka a stabil és biztonságos repolarizációnak, és így a szívizomnak erős repolarizációs tartaléka van. Torsades de Pointes aritmiát előidéző meghatározott kockázati tényezők csökkentik ezt a repolarizációs tartalékot, és így valószínűsíthetőleg olyan további behatások, mint például a genetikai károsodás IKr-gátló gyógyszerek alkalmazása már elégségessé válnak ahhoz, hogy egy adott betegben a Torsades de Pointes aritmia kialakulhasson”.
Annak ellenére, hogy a fentiekben említett koncepció, illetve definíció minden kísérletes bizonyíték nélkül pusztán elméleti spekuláció eredményeként született, igen gyorsan komoly visszhangot váltott ki. Ezt a megjelenését követő évben már 16, és a mai napig érkezett összesen legalább 415 idézet bizonyítja.
A repolarizációs rezerv első megfogalmazását követő években nyilvánvalóvá vált, hogy segítségével értelmezhetővé válnak azok a váratlan proaritmiás komplikációk is, amelyek egyébként nem jártak együtt a repolarizáció és/vagy a QT-intervallum számottevő megnyúlásával.
A repolarizációs rezervet biztosító mechanizmusok
Mint az az 1. ábrán is látható a szívizom repolarizációját számos a sejtbe befelé (inward) történő és a sejtekből kifelé irányuló (outward) pozitív töltésű ionmozgás biztosítja, amelyek egymástól jól elkülöníthető transzmembrán ioncsatornákon és pumpamechanizmusokon keresztül valósulnak meg.
Ezek az ionmozgások az aktuális membránpotenciál értékektől, azaz a feszültségtől, az intra és extracelluláris ionkoncentrációktól és a transzmembrán ioncsatornák kinetikájától azaz kinyílási és bezárási (kapuzási) sebességétől függnek.
Eltekintve az egyes transzmembrán ioncsatornák és pumpamechanizmusok működésének részletes leírásától, a 2. ábrán látható, hogy ezen mechanizmusok gátlása, vagy serkentése az esetek többségében nyújtja, vagy rövidíti a repolarizáció időtartamát fiziológiásnak tekinthető (normális extracelluláris káliumkoncentráció frekvencia és hőmérséklet) körülmények között. Az ábrából azonban az is kitűnik, hogy egy a repolarizáció szempontjából alapvető fontosságúnak tartott káliumáram, a késői egyenirányító lassú káliumáram (IKs, angolul „slow delayed rectifier potassium current”) gátlása nem változtatta meg a repolarizáció időtartamát.
Ez a megfigyelés indította az akkor Papp Gyula professzor vezette Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézetben a Szívelektrofiziológia Munkacsoport kutatóit, hogy az IKs transzmembrán káliumáram élettani szerepének tisztázása során kísérletes bizonyítékokkal elsőként igazolja a repolarizációs rezerv jelentőségét a túlzott mértékű repolarizáció-megnyúlás következtében kialakuló aritmiás kockázat megnövekedésében (2, 3, 4, 5, 6).
Az IKs-áramnak a repolarizációs rezervben játszott szerepének tisztázása
Nem sokkal azt megelőzően, hogy az előzőleg már említett módon a repolarizációs rezerv megfogalmazásra került volna, laboratóriumunkban már rendelkeztünk azokkal az új specifikusnak tekinthető IKs-gátló vegyületekkel (chromanol 293B, L-735,821 és HMR-1556), amelyekkel lehetővé vált az IKs-áramnak a szívizom repolarizációjában betöltött szerepének vizsgálata. Kísérleteinket nyúl (7), kutya (3) és emberi (4, 8) jobb kamra papilláris szívizom és kutya Purkinje-rost preparátumokon, illetve izolált miocitákon végeztük. Ezeknek a kísérleteknek az eredeti célja egy a Jurkiewicz és Sanguinetti által széleskörűen elfogadott – hipotézis – experimentális bizonyítása volt (9).
Ezen hipotézis szerint az IKs farmakológiai úton történő gátlása – a korábban a gyors késői egyenirányító (hERG) káliumcsatorna (IKr) gátló sotalol és dofetilid hatásával ellentétben – vélhetően nem fordított (reverse) use dependens módon nyújtja meg a szívizom repolarizációját. A Jurkiewicz–Sanguinetti hipotézis szerint, amelyet korábbi tengerimalac miocitákon végzett patch-clamp kísérletek eredményei alapoztak meg az akciós potenciálok során kinyílt (aktiváció) IKs transzmembrán ioncsatornák – a repolarizáció során lassan zárulnak be (deaktiváció). Ez azt jelentené, hogy magas szívfrekvenciáknál az IKs-csatornák egy része nyitott állapotban maradna, és rajtuk keresztül jelentős mértékű repolarizáló K+-áram folyna keresztül, és így nagymértékben hozzájárulna a tachycardia során tapasztalható repolarizáció rövidüléséhez (9). Ezzel összhangban az IKr-gátló szerekkel ellentétben az IKs-csatornák gátlása elsősorban gyors szívfrekvenciáknál, azaz tachycardiában lenne kifejezett, amely terápiásan igen előnyös ERP megnyújtó antiaritmiás hatást eredményezne csekély proaritmiás kockázat mellett. Mindezeket figyelembe véve számos elméleti farmakológus, és gyógyszergyár az IKs-gátló antiaritmiás gyógyszerek fejlesztésébe kezdett. A korszellemnek megfelelően, sőt ezen túlmutatóan mi is foglalkozni kezdtünk az IKs-gátló szerek celluláris hatásmódjával. Munkahipotézisünk szerint az IKs-gátlók az előzőekben vázolt előnyös antiaritmiás hatásokon túl még azzal az előnnyel is rendelkezhetnének, hogy a Purkinje-rostokon – mivel ezek plateau fázisa az IKs-csatornák megnyílási feszültségküszöbét nem érik el – nem fognak repolarizáció megnyúlást előidézni szemben a kamrai munkaizom-sejtekkel, ahol a plateau feszültség magasabb, mintegy plusz 20-30 mV, amely már az IKs-csatornák működési tartományba esik. Ez azt eredményezhetné, hogy a repolarizáció, illetve következményesen az ERP megnyúlása kisebb mértékű proaritmiás repolarizációs inhomogenitással járna, mint az megfigyelhető az IKr (hERG) csatorna-blokkoló sotalol és dofetilid esetében. Miután elvégeztük a megfelelő kísérleteket meglepetésünkre azt tapasztaltuk, hogy az IKs gátlása sem Purkinje, sem kamrai munkaizomrostokon sem gyors, sem lassú szívfrekvenciánál sem befolyásolta szignifikánsan a repolarizáció időtartamát (3. ábra).
Ez némi ellentmondásban volt az addig az IKs-gátlókkal kapcsolatban ismert irodalommal és az általános vélekedéssel, amelyek azt mutatták ki, hogy az IKs-gátlás (jelentős repolarizáció megnyújtó hatással rendelkezett (10, 11, 12, 13). Ezekben a kísérletekben elsősorban a chromanol 293B nevű mérsékelten szelektív IKs-gátló vegyületet tengerimalac papilláris izompreparátumon használták az IKs-áram gátlás hatásának megállapítása céljából.
Annak érdekében, hogy megértsük az ellentmondásosnak tűnő eredményeinket, részletes patch-clamp elemző vizsgálatokat végeztünk kutya, nyúl és humán kamrai szívizomsejteken (3, 4, 7, 8, 14), amelyek célja az IKs-áram denzitásának, kinetikájának (csatornakinyílás és -bezáródás) és ezek feszültségfüggésének felderítése volt. A kísérletek elvégzése után arra a megállapításra jutottunk, hogy – a korábban mások által főként tengerimalac-preparátumokon nyert eredményekkel ellentétben – kutya és humán kamrai szívizomban az IKs-áram amplitúdója az akciós potenciál plateau fázisának megfelelő feszültségnél és időtartamnál sokkal kisebb, mint a megfelelő körülményeknél mért IKr (hERG) transzmembrán ionáram (4. ábra).
Ennek oka az, hogy az IKs-áram csak pozitív feszültségtartományban (>20 mV) és nagyon lassan aktiválódik (nyílnak ki a csatornák) és a kamrai sejteken is fiziológiásnak tekinthető +20 mV körüli plateau feszültségtartomány és 150 ms-os időtartam az IKr (hERG) csatornákkal ellentétben nem elegendő számottevő IKs-áram kifejlődéséhez (4. A és B ábrák).
Ugyanaz még szemléletesebben látható, ha az (IKs) akciós potenciálnak megfelelő feszültségű impulzus alatt („akciós potenciál clamp”) mérjük a megfelelő IKs-, illetve IKr-áramokat (4. C ábra). Mindezek alátámasztották az IKs- és IKs-gátló szerekkel az akciós potenciálokban végzett kísérleteink eredményeit (2. és 3. ábrák).
Felvetődött azonban az a kérdés, hogy mi lehet akkor mégis az IKs szerepe a repolarizációban. Kísérleteink alapján arra gondoltunk, hogy ha pozitívabb a plateau feszültség és lényegesen hosszabb a repolarizációs időtartam, akkor már vélhetően több IKs-csatornának lesz lehetősége aktiválódni, amelynek gátlása már megnyújthatja a repolarizációt. A megfelelő kísérlet a nátriumcsatornák inaktivációját lassító veratrin segítségével végeztük el (5. ábra).
Az ábrán látható, hogy a veratrin pozitívabb feszültségtartományba tolja el az akciós potenciál plateau fázisát és lényegesen megnyújtja annak időtartamát is (5.A és 5. B ábrák). Ilyen feltételek mellett az IKs-gátló L-735,821 már tovább nyújtotta az akciós potenciál időtartamát (5. B és 5. C ábrák).
Az ezzel összhangban elvégzett patch-clamp kísérletekben (6. ábra) mesterségesen nyújtottuk meg a feszültségimpulzusok időtartamát. Ilyen körülmények között az IKs-áramnak több ideje volt aktiválódni és így a rövid feszültségimpulzusokhoz képest ténylegesen több IKs-áram aktiválódott, míg a gyorsan aktiválódó IKr-áram denzitása nem változott.
Ezekből az eredményekből arra következtettünk, hogy a lassan inaktiválódó IKs-áram egy negatív visszacsatoló („feedback”) mechanizmust biztosít a szívizom számára. Ez egy fontos védekező funkció a lehetséges kóros repolarizációt megnyújtó behatások ellen, amelyet az alábbi módon fogalmaztunk meg az eredményeket részletesen ismertető eredeti közleményünkben (3):
„Ez a tanulmány igazolja, hogy az IKs csekély szerepet játszik a fiziológiás akciós potenciál időtartam kialakításában. Azonban, ha az akciós potenciál időtartam valamilyen módon nagymértékben megnyúlik az IKs-áram fontos védekező mechanizmust képvisel ennek mérséklésére” (3).
Így ebben a közleményünkben a repolarizációs rezerv először lett kísérletes eszközökkel bizonyítva még azelőtt, hogy maga a terminus technikus megfogalmazásra került volna, ami egyben jó példája az ún. „serendipity” kutatásoknak. Egy jól meghatározott kutatási célkitűzés, amely ebben az esetben egy gyógyszertípus hatásmechanizmusának felderítésére irányult, és egy egészen más természetű felismeréshez vezetett, fontos gyógyszerbiztonsági gyakorlati jelentőséggel (3, 4).
Ezen és más későbbi kísérletes eredmények ismeretében mindezek után 2006-ban Roden már egyértelműbben fogalmazhatta meg azt, hogy mit is értünk repolarizációs rezerv fogalmán (15):
„A repolarizációs rezerv koncepciója azt az egységes szemléletet foglalja magában, amely alapján elemezni lehet az aritmogén tényezőket és ezek klinikailag is értelmezhető mechanizmusait. Feltételezhetően a normális/egészséges szív többszörösen biztosított, egymást kiegészítő módon hozza létre a repolarizációját. Ennek következtében egyetlen, a repolarizációt elősegítő tényező kiesése, vagy sérülése nem szükségszerűen eredményez markáns hosszú QT-fenotípust akár gyógyszer, akár a kongenitális eredetre gondolhatunk.”
Az eddigiek alapján érthető, hogy az IKs-áram a repolarizációs rezerv legszemléletesebb szereplői közé tartozik, hiszen akkor válik jelentőssé a szerepe, ha normális körülményektől eltérő változások következnek be. A 2. ábrán feltüntetett többi transzmembrán áram is természetesen fontos része a repolarizációs rezervnek hiszen ezeknek mérsékelt gátlása szintén nem jár feltétlenül számottevő repolarizáció megnyúlással, de egy másik típusú ioncsatorna-gátlás repolarizáció megnyújtó hatását fokozni fogja. Más szóval a kombinált káliumcsatorna-gátlás nem lineáris, hanem additív jellegű. Általánosságban állítható, hogy a szívizom repolarizációja egy erőteljesen biztosított folyamat megfelelő tartalékokkal (4, 16).
Ezt a tartalékot nevezhetjük repolarizációs rezervnek, amelynek csökkenése anélkül vezethet a proaritmiás kockázat növekedéséhez, hogy ennek könnyen észlelhető szívelektrofiziológiai (pl. QT/QTc-intervallum megnyúlás az EKG-felvételen) megnyilvánulásai lennének.
A repolarizációs rezerv fontosságának megnyilvánulása az általános klinikai gyakorlatban
A repolarizációs rezerv klinikai jelentősége
Az ismert, hogy bizonyos tényezők, illetve betegségek csökkenthetik a repolarizációs rezervet és a csökkent repolarizációs rezerv következményei általában nyilvánvalóak. Sokszor azonban a helyzet bonyolultabb ennél és a repolarizációs rezerv gyengülés retrospektív módon néha csak a fatális kimenetelű aritmia fellépése után kerül megállapításra. Néhány betegen bizonyos gyógyszerek súlyos aritmiákat okoznak, míg másoknál hasonló dózisban még QTc-megnyúlás sem tapasztalható. Ezzel összhangban Kääb és munkatársai tanulmányából származó eredmény, amely a 7. ábrán látható, és azt mutatja, hogy azoknál a betegeknél akikben Torsades de Pointes aritmia alakult ki az intravénás sotalol alkalmazása esetén nagyobb fokú QTc-megnyúlás volt megfigyelhető, mint annál a csoportnál, ahol a hasonló dózisú sotalol nem váltott ki aritmiát (17).
Külön figyelmet érdemel, hogy mindezek mellett a két csoport kezelés előtti QTc-értéke csaknem megegyezett egymással. E megfigyelés hátterében feltételezhető, hogy a két csoport közötti különbség oka az eltérő erejű repolarizációs rezervvel magyarázható.
Kutyákon korábban végzett kísérleteinkben, amelyekben a repolarizációs rezervet előzetesen IKr-gátlással, azaz farmakológiai módszerrel csökkentettük hasonló eredményt találtunk (18).
Genetikai defektusok és a repolarizációs rezerv kapcsolata
Boulet és munkatársai egy 40 éves nőbetegben KCNQ1 transzmembrán ioncsatorna IKs mutációját írták le (19). Ebben a nőbetegben Torsades de Pointes arrhythmiát észleltek annak ellenére, hogy a beteg QTc-intervalluma normális (430 ms) volt. Mindezek arra utalnak, hogy az IKs-áram csökkenése ebben az esetben sem eredményezett pozitív fenotípust, hanem csak a repolarizációs rezerv gyengülést, amely ha más – ez esetben nem felderített – faktorokkal kombinálódik súlyos aritmiák fellépését eredményezi. Ez az eset is felhívja a figyelmet az ún. „silent concealed” hosszú QT-szindróma lehetőségére, amely az egyszerű EKG-vizsgálattal nem észlelhető, de a repolarizációs rezerv gyengülése miatt a betegeknél fokozott proaritmiás kockázattal kell számolniuk (4, 20).
A közelmúltban leírt transzgén nyúl kísérleteink, amelyekben az IKs-csatorna béta-alegységében hoztunk létre mutációt szintén gyenge fenotípust, de IKr-gátló gyógyszerrel (dofetilid) szemben fokozott proaritmiás kockázatot mutatott (8. ábra), kiemelve a repolarizációs rezerv – és ebben az esetben az IKs-áram – jelentőségét a proaritmiás kockázat szempontjából (21).
Gyógyszerek és táplálék-alkotórészek és a repolarizációs rezerv kapcsolata
Közismert több gyógyszernek a szív repolarizációját megnyújtó és proaritmiás hatása (22). Ismeretesek azonban olyan esetek is, amikor egy gyógyszer repolarizációt, illetve QT-intervallumot megnyújtó hatása normális körülmények között elhanyagolható, vagy nehezen észlelhető mégis aritmiát esetleg hirtelen szívhalált okozhat (23). Újabb metaanalízis igazolta, hogy több nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer köztük a széles körben használt diclofenac is növelte a hirtelen szívhalál gyakoriságát (24). E megfigyeléssel összhangban kísérletes eredményeink igazolták, hogy a diclofenac normális körülmények között nem változtatta meg számottevően a repolarizációt, azonban gyengébb repolarizációs rezerv esetében a szer már megnyújtotta a repolarizációt és az esetek egy részében Torsades de Pointes aritmiát is kiváltott (25). Ismert az is, hogy egyes táplálékok, mint például a grapefruit gyengíthetik a repolarizációs rezervet (26) és így hozzájárulhatnak a proaritmiás kockázat növeléséhez.
Krónikus szívelégtelenség és a repolarizációs rezerv kapcsolata
A krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek mintegy felének halálát hirtelen szívhalál okozza. Szívelégtelenségben gyakran a QT-intervallum megnyúlása is tapasztalható, amelynek hátterében vélhetően több transzmembrán ioncsatornának a down-, illetve upregulációját tételezhetjük fel (27). Mindezek a repolarizációs rezerv beszűkülését eredményezik és más fontos tényezőkkel együtt hozzájárulhatnak a hirtelen szívhalál kialakulásához.
Diabetes mellitus és a repolarizációs rezerv kapcsolata
Diabéteszes betegekben a repolarizáció mérsékelt megnyúlását észlelték (28). Ismeretes az is, hogy mind az 1-es, mind a 2-es típusú diabéteszben növekszik a hirtelen szívhalál kockázata (29). Mivel a diabéteszes szövődmények igen sokrétűek, ezen megfigyelések mechanizmusa jórészt tisztázatlan. Laboratóriumunkban végzett állatkísérletes eredmények szerint alloxánnal előidézett kísérletes diabéteszben több a repolarizációban fontos szerepet játszó transzmembrán ioncsatorna denzitása csökkent (30, 31), amely a repolarizációs rezerv csökkenését eredményezheti, s mint ilyen növelheti az aritmiák és a hirtelen szívhalál kockázatát.
Élsport és a repolarizációs rezerv kapcsolata
Az élsportolók szíve reverzibilis fiziológiás hipertrófiával (ún. sportszív) adaptálódik a sportteljesítmény eléréséhez szükséges igényekhez. Állatkísérletek eredményei szerint a reverzibilis szívhipertrófia több transzmembrán ioncsatorna köztük az IKs downregulációját eredményezi (32, 33). Ez utóbbi a repolarizációs rezerv gyengüléséhez vezethet (34) és más egyéb kockázati tényezőkkel (hypokalaemia, hipertrófiás cardiomiopathia, dopping stb.) együtt szerepet játszhat az ugyan nagyon ritka, de nagy sajtóvisszhangot keltő tragikus sportolói hirtelen szívhalál kialakulásában (35, 36).
Következtetések
A repolarizációs rezerv koncepciója, amelynek kidolgozásában és kísérletes igazolásában az SZTE Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet kutatói – köztük Papp Gyula professzor is – nemzetközileg figyelemre méltó szerepet játszott, jelentősen hozzájárult a váratlan nem iszkémiás eredetű hirtelen szívhalál mechanizmusának értelmezéséhez. Ez a mintegy két évtizedes munka elméleti lehetőséget kínál az eddigieknél hatásosabb prevenciós stratégiák kidolgozásához.
Köszönetnyilvánítás
A jelen munka a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (OTKA NN-109904, K-119992 és GINOP-2.3.2-15-2016-00012), a TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program (Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése országos program) és a Magyar Tudományos Akadémia támogatásával készült.
Megkülönböztetett köszönetünket szeretnénk kifejezni prof. dr. Papp Gyula akadémikusnak, aki a jelen dolgozat mindhárom szerzőjének a pályáját és szakmai tevékenységét mindvégig messzemenően támogatta.
Irodalom
1. Roden DM. Taking the idio out of idiosyncratic – predicting torsade de pointes. Pacing Clin Electrophysiol 1998; 21: 1029–1034. https://doi.org/10.1111/j.1540-8159.1998.tb00148.x
2. Varró A, Baláti B, Takács J, et al. Does IKs play an important role in repolarization in normal canine and human ventricular muscle and Purkinje fibres? (konferencia absztrakt) J Physiol 1999; 515: 183P.
3. Varró A, Baláti B, Iost N, et al. The role of the delayed rectifier component IKs in dog ventricular muscle and Purkinje fibre repolarization. J Physiol 2000; 523: 67–81. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.2000.00067.x
4. Jost N, Virag L, Bitay M, et al. Restricting excessive cardiac action potential and QT prolongation: a vital role for IKs in human ventricular muscle. Circulation 2005; 112: 1392–1399. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.550111
5. Opincariu M, Varró A, Iost N, et al. The cellular electrophysiologic effect of a new amiodarone like antiarrhythmic drug GYKI 16638 in undiseased human ventricular muscle: comparison with sotalol and mexiletine. Curr Med Chem 2002; 9: 41–46. https://doi.org/10.2174/0929867023371517
6. Jost N, Papp JG, Varró A. Slow delayed rectifier potassium current (IKs) and the repolarization reserve. Ann Noninvasive Electrocardiol 2007; 12(1): 64–78. https://doi.org/10.1111/j.1542-474X.2007.00140.x
7. Lengyel Cs, Iost N, Virág L, et al. Pharmacological block of the slow component of the outward delayed rectifier current (IKs) fails to lengthen rabbit ventricular muscle QTc and action potential duration. Br J Pharmacol 2001; 132: 101–110. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703777
8. Virág L, Iost N, Opincariu M, et al. The slow component of the delayed rectifier potassium current in undiseased human ventricular myocytes. Cardiovasc Res 2001; 49: 790–797.
9. Jurkiewicz NK, Sanguinetti MC. Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent. Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+ current by dofetilide. Circ Res 1993; 71: 75–83. https://doi.org/10.1161/01.RES.72.1.75
10. Bosch RF, Gaspo R, Busch AE, et al. Effects of the chromanol 293B, a selective blocker of the slow component of the delayed rectifier K+ current on repolarisation in human and guinea pig ventricular myocytes. Cardiovasc Res 1998; 38: 441–450. https://doi.org/10.1016/S0008-6363(98)00021-2
11. Schreieck J, Wang Y, Gjini V, et al. Differential effect of beta-adrenergic stimulation on the frequency-dependent electrophysiologic actions of the new class III dofetilide, ambasilide, and chromanol 293B. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8: 1420–1430. https://doi.org/10.1111/j.1540-8167.1997.tb01039.x
12. Sun ZQ, Thomas GP, Antzelevitch C. Chromanol 293B inhibits slowly activating delayed rectifier and transient outward currents in canine left ventricular myocytes. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 472–478. https://doi.org/10.1046/j.1540-8167.2001.00472.x
13. Burashnikov A, Antzelevitch C. Prominent I(Ks) in epicardium and endocardium contributes to development of transmural dispersion of repolarization but protects against development of early afterdepolarizations. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 172–177. https://doi.org/10.1046/j.1540-8167.2002.00172.x
14. Jost N, Virág L, Comtois P, et al. Ionic mechanisms limiting cardiac repolarization reserve in humans compared to dogs. J Physiol 2013; 591: 4189–4206. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2013.261198
15. Roden DM. Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link. J Intern Med 2006; 259: 59–69. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2005.01589.x
16. Biliczki P, Virág L, Iost N, et al. Interaction of different potassium channels in cardiac repolarization in dog ventricular preparations: role of repolarization reserve. Br J Pharmacol 2002; 137: 361–368. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704881
17. Kääb S, Hinterseer M, Näbauer M, et al. Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with suspected acquired long-QT-syndrome – a case-control pilot study using iv. sotalol. Eur Heart J 2003 ; 24: 649–657. https://doi.org/10.1016/S0195-668X(02)00806-0 · Source: PubMed
18. Lengyel C, Varró A, Tábori K, et al. Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes. Br J Pharmacol 2007; 151: 941–951. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0707297
19. Boulet IR, Raes AL, Ottschytsch N, Snyders DJ. Functional effects of a KCNQ1 mutation associated with the long QT syndrome. Cardiovasc Res 2006; 70(3): 466–474. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.02.006
20. Varró A, Papp JG. Low penetrance, subclinical congenital LQTS: concealed LQTS or silent LQTS? Cardiovasc Res 2006; 70: 404–406. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.04.006
21. Major P, Baczkó I, Hiripi L, et al A novel transgenic rabbit model with reduced repolarization reserve: long QT syndrome caused by a dominant-negative mutation of the KCNE1 gene. Br J Pharmacol 2016; 173: 2046–2061. https://doi.org/10.1111/bph.13500
22. Skibsbye L, Ravens U. Mechanism of proarrhythmic effects of potassium channel blockers. Card Electrophysiol Clin 2016; 8: 395–410. https://doi.org/10.1016/j.ccep.2016.02.004
23. Hondeghem LM. Drug-induced QT prolongation and Torsades de Pointes: an all-exclusive relationship or time for an amicable separation? Drug Saf 2017; https://doi.org/10.1007/s40264-017-0584-4. https://doi.org/10.1007/s40264-017-0584-4
24. Sondergaard KB, Weeke P, Wissenberg M, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use is associated with increased risk of out-of-hospital cardiac arrest: a nationwide case-time-control study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2017; 3: 100–107. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvw041.
25. Kristóf A, Husti Z, Koncz I, et al. Diclofenac prolongs repolarization in ventricular muscle with impaired repolarization reserve. PLoS One 2012;7(12):e53255. doi: 10.1371/journal.pone.0053255. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053255
26. Zitron E, Scholz E, Owen RW, et al. QTc prolongation by grapefruit juice and its potential pharmacological basis: HERG channel blockade by flavonoids Circulation 2005; 111: 835–838. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000155617.54749.09
27. Michael G1, Xiao L, Qi XY, et al. Remodelling of cardiac repolarization: how homeostatic responses can lead to arrhythmogenesis. Cardiovasc Res 2009; 81: 491–499. https://doi.org/10.1093/cvr/cvn266
28. Giunti S, Bruno G, Lillaz E, et al. (2007). Incidence and risk factors of prolonged QTc interval in type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetes Care 2007; 30: 2057–2063. https://doi.org/10.2337/dc07-0063
29. Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes – the „dead in bed” syndrome revisited. Diabetologia 2009; 52: 42–45. https://doi.org/10.1007/s00125-008-1177-7
30. Lengyel C, Virág L, Bíró T, et al. Diabetes mellitus attenuates the repolarization reserve in mammalian heart. Cardiovasc Res 2007; 73: 512–520. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2006.11.010
31. Lengyel C, Virág L, Kovács PP, et al. Role of slow delayed rectifier K+-current in QT prolongation in the alloxan-induced diabetic rabbit heart. Acta Physiol (Oxf) 2008; 192: 359–368. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2007.01753.x
32. Volders PGA, Sipido KR, et al. Cellular basis of biventricular hypertrophy and arrhythmogenesis in dogs with chronic complete atrioventricular block and acquired torsade de pointes. Circulation 1998; 98: 1136–1147. https://doi.org/10.1161/01.CIR.98.11.1136
33. Volders PGA, Sipido KR, Vos MA, et al. Downregulation of delayed rectifier K+ currents in dogs with chronic complete atrioventricular block and acquired torsades de pointes. Circulation 1999; 100: 2455–2461. https://doi.org/10.1161/01.CIR.100.24.2455
34. Lengyel C, Orosz A, Hegyi P, et al. Increased short-term variability of the QT interval in professional soccer players: possible implications for arrhythmia prediction. PLoS One 2011; 6(4):e18751. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018751.
35. Varró A. Sportolók hirtelen szívhalála. Ahogyan a kísérletes szív-elektrofiziológus látja. LAM 2009; 19: 105–111.
36. Varró A, Baczkó I. Possible mechanisms of sudden cardiac death in top athletes: a basic cardiac electrophysiological point of view. Pflugers Arch 2010; 460: 31–34. https://doi.org/10.1007/s00424-010-0798-0