A vantage point or real added value? Is the classical uptitration strategy of the ß-blockers still relevant?

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2019.49.4.290

Authors:
Moser György
Jász-Nagykun-Szolnok Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet, Kardiológiai Osztály, Szolnok

Summary

Since decades, the usage of ß-blockers represents the cornerstone in the therapy of heart failure. The time that has passed made the completion of several mega-trials possible, and the clarification in recommendations based upon these studies. The explosion like appearance of ivabradine represented a quality leap and brought new and fundamental changes in clinical treatments. But unfortunately, the creation of new guidelines is indeed a process with considerable inertia, and the time lost during this process does not serve the interest of the patient. We should never disregard professor Ferrari’s opinion with regard to the „diamond” approach in the treatment of angina, which represents radical change in attitude and goes beyond our presently accepted protocols. Among the new opportunities – the ivabradine-carvedilol combination therapy – has its very unique place. The author gives detailed coverage of the unprecedented advantages of this combination therapy, supported with an overview of clinical observations and with argumentative pharmacodynamical reasoning, expressed also in many other authors calling for a renewed therapeutic strategy.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2019 | VOLUME 49, ISSUE 4

Összefoglalás

Szívelégtelenségben a ß-blokád már több évtizede a terápia egyik sarokköve. Az eltelt idő lehetővé tette számos megatrial elvégzését, illetve azokon alapuló ajánlások kikristályosodását. Egy „minőségi ugrást” jelentő gyógyszer – az ivabradin – berobbanása a klinikumba alapjaiban új helyzetet teremtett. Új guideline-ok megalapozása és megalkotása azonban időigényes folyamat, elgondolkodtatva azon, hogy a betegek milyen látenciaidővel juthatnak egy új, a korábbinál még potensebb terápiához. Nem szabad elmenni Ferrari professzor evidenciákon, ajánlásokon már túlmutató, gyökeres szemléletváltást tükröző, az angina kezelésének „gyémánt” megközelítése mellett. Az új lehetőségek között unikális helyet foglal el az ivabradin-carvedilol kombináció. A terápiás stratégia megújításának egyre több szerző által kinyilvánított igénye mellett, e kombináció egyedülálló karakterét a szerző részletesen taglalja, klinikai tapasztalatok áttekintésével és farmakodinamikai érvekkel támasztja alá.

Általános megfontolások

Mindenekelőtt a címben felvetett kérdés kifejtést, magyarázatot igényel. A ß-blokkolók évtizedekkel korábban kerültek forgalomba, mint az ivabradin. Lényegesen több megatrial (és kisebb klinikai vizsgálatok) eredménye, evidenciák, ajánlások és egy feltitrálási stratégia több évtizeden át történő művelése folytán hatalmas egyéni és kollektív tapasztalat sorakozik fel mögötte. Ez „helyzeti előny”, de az ivabradin érában érdemes feltenni a kérdést, hogy létezik-e a „monoterápiában” történő feltitrálásnak valódi többletértéke, az ivabradin-ß-blokkoló kombináció felett. A kérdés nem az, hogy lehet e szívelégtelenségben ivabradin segítsége nélkül a ß-blokádot feltitrálni – lehet. A kérdés az, hogy érdemes-e ragaszkodni eltökélten és öncélúan e gyakorlathoz. Nem véletlen, hogy irodalomban is fellelhető a dogmatikus feltitrálás – mint pejoratív jelző (1, 2). (A későbbiekben az egyszerűség okán feltitrálásról beszélünk, de fogalmába beleértjük a ß-blokád iniciálását is, hiszen ugyanazon terápiás intervenció felépítéséről van szó.) Van evidenciákat negligáló és lehet evidenciákon túlmutató klinikai gyakorlat. A két megközelítés nem tartalmában, hanem „élében” különbözik. Csak az egyik megközelítés tekinthető építő jellegűnek. Ha nem is körülbástyázott e szemlélet, adott esetben a beteg érdekét jobban szolgálja. Az evidenciák és „kikristályosodott” ajánlások nagy biztonságot adó, de nagy tehetetlenséggel működő folyamatok, amelyek e robbanásszerűen táguló terápiás lehetőségeket csak rendkívül nagy késéssel tudnak követni. A betegnek gyakran nincs ideje azt kivárni. Ebbe az irányba mutat Ferrari professzor (és munkatársainak) véleménye, kinyilvánítva a kételkedés jogát és időszerűségét a guideline-ok merev alkalmazásával szemben angina pectorisban. Rámutat az ajánlások alapjául szolgáló evidenciák hiátusaira és hangsúlyozza az egyedi megítélés fontosságát, mindezt tekintélyével is alátámasztva (3). A jelenlegi helyzetben a ß-blokád feltitrálása a következő helyzethez hasonlítható. A lóvontatású tűzoltókocsik érájába egy fogathajtó nagyon értékes és kifinomult tapasztalatot, tudást halmozott fel, hogy miként vezesse leggyorsabban a fogatot a tűzhöz. E tapasztalat jelentősége azonban alapjaiban átértékelődhet akkor, amikor a tűzoltóautó színre lép. (A ß-blokád esetén is van intrinszik limit, az abban rejlő lehetőségek legszofisztikáltabb kiaknázásakor is.) Az intrinszik limit gyökere a ß-blokkolók negatív inotróp hatása, amely eleve kizárja adását instabil hemodinamikai állapotú akut koronária szindrómás, carditises stb. betegen, katecholamin dependens állapotokban, éppen akiknél a szívfrekvencia-csökkentés aktuálisan a legnagyobb nyereséget hozná.) A forgalomba került tűzoltóautó az ivabradin. Ha kettő (illetve több) potens bradycardizáló szer áll rendelkezésünkre, differenciálterápiás kérdések merülnek fel, beleértve a kombinációs lehetőséget, az egyes összetevők arányát, és alkalmazásuk időrendiségét is. Egy differenciálterápiás kérdés akkor érdemi, ha lényegileg különböző terápiás értékű alternatívák közül választhatunk. Itt érdemes egyértelműen különbséget tenni a ß-blokkolók két fő indikáció területén.

• Megtartott szisztolés funkciójú iszkémiás szívbetegeken nincs szükség a ß-blokád feltitrálásra, már bevezetésekor teljes dózisú nagy átütő erejű lehet a ß-blokád. E betegpopuláción a fenti kombináció csak a ß-blokád extrakardiális mellékhatásai, vagy AV-vezetési zavar esetén jelentenek terápiás értéket. Az AV-vezetés dekrementális jellege folytán az ivabradin pul­zusszám-csökkentő hatása akár javíthatja is az átvezetést. (Marginális előnynek tekinthető, hogy mikrovaszkuláris anginában az ivabradin azonos mértékű frekvenciacsökkentés mellett hatékonyabban javította a koronária-áramlást, mint a bisoprolol) (4). Nincs tehát számottevő terápiás rés, amit a kombináció betölthetne. (Ezért hozott szuboptimális eredményt a SIGNIFY-vizsgálat is) (5). A differenciálterápiás kérdés itt nem érdemi.
• Merőben más a helyzet pumpafunkció-elégtelenségben. E helyzetben fennállhat egy ellentmondás, amely ß-blokkoló monokomponensű frekvenciacsökkentéssel nem minden esetben oldható fel: minél súlyosabb a szívelégtelenség, annál nagyobb a szív katecholamin-igénye. Ugyanakkor, annál kifejezettebb a katecholaminok veszélye, mellékhatása, toxicitása is. Annál nagyobb tehát a ß-blokád igénye is, de annál kevésbé tolerálja azt a szív. Az ivabradin a mechanikai-energetikai mélyrepülésből úgy állítja takarékra a szív O2-mérlegét, hogy közben a teljesítménye nő. Ezért hozott nagy átütőerejű előrelépést a SHIFT- és a BEAUTIFUL-vizsgálat (6, 7). Igaz, hogy az ivabra­dinnak nincs direkt hatása az inotrop és luzitrop funkcióra (bár a pleiotrop hatásokra vonatkozó vizsgálati eredmények ismeretében már kétségek ébredhetnek), de nem igaz, hogy az ivabradinnak nincs hatása az inotrop és luzitrop funkcióra.

Az ivabradin-carvedilol kombináció

Az ivabradin-carvedilol kombináció nemcsak elméleti farmakodinamikai alapon, hanem a napi klinikai gyakorlatban is egy különleges párosításnak tekinthető. Már történelmi ismeret, hogy a SHIFT- és a BEAUTIFUL-tanulmányokban ez volt a leggyakoribb kombináció (az eredmények a többi ß-blokkoló kombinációban is ugyanilyen kedvezőek voltak). E kombináció komplex egyedi vonásai (az ivabradin-ß-blokkoló kombinációk között) négy tőről fakadnak. E beosztás didaktikus (nevezhető önkényesnek is).

A ß1-szelektivitás hiánya
A carvedilol az egyetlen ß-blokkoló, amely nem szelektív, és szívelégtelenségben guideline szinten bizonyítottan terápiás értékű. Ezen unikális ténynek (ß2-blokádnak) kedvezőtlen és pozitív klinikai folyományai vannak. Az előbbiek pulmonológiai, az utóbbiak főként kardiális vonatkozásúak. (A carvedilol egyedi karaktere nem azonosítható a többi, szívelégtelenségben guide­line szinten bizonyítottan terápiás értékű ß-blokkolóval szembeni általánosítható, „abszolút” előnyével.)

Kedvezőtlen hatások
Először a kedvezőtlen hatásokat tekintjük át. A komorbiditásokat tekintve: a ß2-blokád vazokonstriktor hatását az a1-blokád antagonizálja. (Az US Carvediol vizsgálatban a study gyógyszerrel kezelteknél sikerült invazív diagnosztikával 15%-os szisztémás perifériás rezisztencia csökkenést igazolni). A bronchokonstriktor hatás vonatkozásában viszont nincs ilyen kompenzáló hatásösszetevő. Az ivabradin rendelkezésre állásával sem vált időszerűtlenné az a megközelítés, hogy KALB fennállása esetén teoretikus érvek szólnak a szelektív ß-blokkolók mellett, de ha bronchodilatátor inhaláció után a FEV1 nem nő 15%-nál nagyobb mértékben (nincs számottevő reverzibilis bronchospazmus), a carvedilolt nagy valószínűséggel a beteg tolerálni fogja (8). A carvedilol dózisának igénye viszont csökken ivabradinnal történő kombinációban! Cleland és munkatársai elemzése alapján a ß-blokkoló dóziskereső vizsgálatok arra is fényt derítettek, hogy a melléhatások, az életminőség kedvezőtlen irányú változása a ß-blokkolók magasabb dózistartományában várható elsősorban (9), ez önmagában érv lehet a kombináció mellett. A már kis dózis esetében is (2×6,25 mg) értékelhető pozitív hatás (amely a dózis növelése esetén kifejezettebbé válik) csak carvedilolra igazolódott a MOCHA-vizsgálatban! Itt érdemes egy rövid „kitérőt tenni”. Nagyon elgondolkodtató Ageev és munkatársai vizsgálata, akik stabil angina pectoris mellett COPD-ben szenvedő, vagy a remisszió fázisában levő asthma bronchialés betegeken szelektív ß-blokkoló dózisát a tolerancia határáig titrálták fel (általában bronchokonstrikció megjelenéséig). Ivabra­din hozzáadása nemcsak az angina státuszt és az életminőséget javította, a nitroglicerin-igényt és a hospitalizációk számát csökkentette, hanem a beteg inhalációs broncholitikum igényét is (10)! Az utóbbi megállapítás kapcsán érdemes felidézni a jórészt feledésbe merült, de semmiképpen sem elavult „nitroglicerin próbát”. Lényege: ismeretlen etiológiájú bronhospazmus esetén buccalisan akut hatású nitroglicerin készítményt kap a beteg. A bronhospazmus prompt, látványos oldódása arra utal, hogy annak hátterében kisvérköri pangás áll. A fenti teszt működését az 1. ábra illusztrálja. Egyelőre felvetés: lehet, hogy az ivabradin a kisvérköri pangás csökkentése útján fejti ki az említett kedvező hatást?

A ß2-blokád pozitív hatásai
A ß2-blokád pozitív hatásai lényegesen szerteágazóbbak. Szívelégtelenségben a ß1-downreguláció kapcsán (akár 50%-ot is elérhet a ß1-receptordenzitás csökkenése) a ß2-receptorok aránya nő, felértékelve a nem-szelektív ß-blokád jelentőségét (11). A carvedilol terápiás értékét aláhúzza az a tény is, hogy szív­elégtelenség előrehaladott stádiumában megemelkedik az adrenalinszint is, amely azonos affinitással kötődik a ß1-, illetve ß2-receptorokhoz. Ezzel szemben a szívelégtelenség korai stádiumában túlprodukcióra kerülő noradrenalin magas – kb. 60:l arányú – ß1-szelektivitást mutat. Teoretikusan tehát a szívelégtelenség progressziója során domborodnak ki a carvedilol által nyújtott előnyök. A COPERNICUS-vizsgálatban észlelt 35% összmortalitás-csökkenés (placebóhoz képest) a 15% alatti ejekciós frakciójú alcsoportban még kifejezettebb: 39% volt, tehát e teóriát a klinikum is alátámasztotta. A preszinaptikus ß2-stimuláció fokozza a miokardiális noradrenalin-felszabadulást (a legfontosabb noradrenalin-termelő szervünk a szív). A carvedilol a preszinaptikus ß2-blokád által mérsékli a szívelégtelenségben fokozott miokardiális noradrenalin spillovert (csökkentve a sinus coronarius nor­adrenalin-szintjét). Hozzájárul ahhoz, hogy restituálja szívelégtelenségben a funkciójában károsodott vagus kontrollt. (A metoprololnál nagyobb mértékben javítja a baroreflex szenzitivitást és a szívfrekvencia-variabilitást). Ez utóbbi értékes tulajdonságban egy másik mechanizmusnak is szerepe van. A carvedilol upre­gulálja a szív muszkarin (M2) receptorait (míg a szelektív ß1-blokkolók deszenzitizálják azokat) (12). E kolinerg receptorok a szimpatikotónia hatását antagonizálják. Hatásuk összefügg az If-csatornával (csökkenti a spontán diasztolés depolarizációt) (13). Az ily módon kifejtett vagotonizáló hatás kapcsolatba hozható a carvedilol szívfrekvencia-variabilitást fokozó hatásával, s a baroreflex-szenzitivitás javításával is (14). A ß2-blokád kedvező hatásait taglalva, érdemes megemlíteni az iszkémiás hiperkinézis fogalmát és patomechanizmusát: lényege, hogy mio­kardiális iszkémiában preszinaptikus ß2-stimuláció útján a szívben a noradrenalin-felszabadulás fokozódik, mintegy pozitív visszacsatolást indukálva. Az is szót érdemel, hogy a katecholamin-szenzitív ritmus­zavarok domináns mediátora az adrenalin, amelynek ß2 affinitását már említettük (15). A „stressz hypokalaemia” is ß2-receptor stimuláció által mediált folyamat (a K+-transzport a sejtbe extracelluláris hypokalaemiát eredményez).

A legnagyobb igény az ivabradin addicionális bradycardizáló hatására
Az carvedilol pulzusszám-csökkentő hatása gyakran elégtelen. A mérsékelt fokú bradycardizáló hatás hátterében két tényezőnek kell szerepet tulajdonítani (arányuk nem meghatározható).

Az a1-blokád
Az a1-blokád (vazodilatáció – vérnyomáscsökkenés) kap­csán kialakuló szimpatikus tónusfokozódás emelheti a pulzusszámot. Egészséges önkénteseknek iv. adott carvedilol hatására a pulzusszám emelkedik! Hasonló tendencia érvényesülhet, ha egészséges önkéntesek kezdőadagként per os nagy dózisú carvedilolt kapnak: a dózist emelve (25-50-100 mg carvedilol pro dosi!) egyre kisebb mértékben csökken a pulzusszám. A fenti dózis-hatás összefüggés hátterében valószínűleg szerepe van annak, hogy a carvedilol affinitása 2× nagyobb a a1-, mint a ß-receptorokhoz. A dózis emelése során egyre intenzívebbé váló a1-blokád fokozódó homeosztatikus szimpatoadrenális ellenregulációt indukál. (Akkor is hasznos, ha beépül szemléletünkbe a fentiek ismerete, ha carvedilol kezelés intenciója nem az egészséges önkéntesek felé irányul.) Az is igaz továbbá, hogy a1-receptorok blokádja hosszú távú kezelés során a gyógyszer ezen hatásösszetevőjével szemben a toleranciára vezethet.

A carvedilol enyhe parciális ß-agonista hatása
A carvedilol enyhe parciális ß-agonista hatással bír (nevezik neutrális antagonistának is).

A carvedilol inverz agonista hatást nem fejt ki, azaz a spontán (agonista kötődés nélkül) aktivitást mutató ß-receptorok arányát nem befolyásolja (a nebivololhoz hasonlóan). Fiziológiás körülmények között a nyugalmi- és a bazális szimpatikus tónus fogalma gyakorlatilag szinonimaként használható. Ezen szituációban a carvedilol nem fejt ki érdemi szívfrekvencia-csökkentést. Ez az a szituáció, amikor az a1-blokád hatása nyomán a pulzusszám emelkedhet. A bazális szimpatikus tónus hasonlóan alacsony azon betegeken is, akiknél az iszkémia alkalmi, az anginás panasz epizodikus. Szív­elégtelenségben viszont (fokozott szimpatikotónia állapotában) a bazális adrenerg tónus fogalma már nem értelmezhető. Itt elmosódik a különbség az inverz agonista hatással bíró, és e hatást ki nem fejtő ß-blokkolók frekvenciacsökkentő potenciáljában. A szívelégtelenség progressziójával tehát nemcsak azért nő korán (minél korábban) a carvedilolhoz hozzáadott ivabradin terápiás értéke, mert pl. a metoprololhoz képest nagyobb a frekvenciacsökkentő szinergizmus igénye. Ál­talában, a szívelégtelenség előrehaladtával nő az ivabradin által mobilizált endogén inotrop tartalékra az igény a ß-blokád feltitrálásakor. Szívelégtelenségben az inverz agonizmus jelentőségét az is megkérdőjelezi, hogy a metoprololnál lényegesen gyengébb inverz agonista hatású bisoprolol a CIBIS II-vizsgálatban hasonlóan (szinte megegyezően) jó eredményt hozott, mint a metoprolol a MERIT-HF-ben (16, 17). Fontos még kiemelni a merev sémák, protokollok helyett a rugalmas, egyénre szabott kombináció előnyeit.

A kettős unloading terápia
Az unloading fogalma alatt jelen esetben a preload és afterload optimalizálását érjük. Ez szívelégtelenségben gyakorlatilag egyet jelent előterhelés és utóterhelés csökkentésével. Elöljáróban megjegyezzük, hogy szelektíven artériás oldalon ható vazodilatátor létezhet, de kétséges, hogy izolált afterload-csökkentés, mint entitás létezhet-e. Az afterload-csökkentés ugyanis a végszisztolés reziduális volumen csökkentésével az előterhelést is redukálja. A másik kiinduló pont a következő: a Bowditch Treppe effektust (a szívfrekvencia-kontraktilitás összefüggést) leíró, felhágó (szürke) görbe deszcendáló (szaggatott) görbébe történő átformálódása szükségszerűen vezet a vízszintest közelítő alakon át, ld. fekete vonal a 2. ábrán. (Az ábra azt is demonstrálja, hogy mindkét összefüggés „J”-görbét ír le, s a frekvenciaoptimumon a kontraktilis erő abszolút értékében különbség lehet.)

Ez klinikailag azt jelenti, hogy a szívelégtelenség progressziója során szükségszerűen létezik egy fázis, amikor az X-tengellyel közel párhuzamos „görbe” esetén a frekvencia-moduláció indifferens hatású a kontraktilitásra. Fontos viszont, hogy az ivabradin a szívelégtelenségnek ebben a stádiumában is emelheti a lökettérfogatot. A kedvező hatás kulcsa, hogy a szívfrekvencia-csökkentés önmagában afterload-csökkentő. A SHIFT-vizsgálat 275 betegét felölelő substudy-jában a vizsgálat indításakor, illetve 8 hónap elteltével végzett ventriculo-artériás coupling analízise alapján igazolták, hogy az izolált sinusfrekvencia-csökkentés afterload-csökkentő hatású. A ventriculo-arteriális coupling javulása izolált bradycardizáló hatás nyomán, úgy értelmezhető (gyakorló klinikus számára), hogy a hosszabb ciklushossz nyomán javuló eláramlás az artériás rendszer perifériás arborizációja felé a következő ejekció számára jobb „fogadókészséget” teremt. Az ivabradin sinusfrekvencia-csökkentő hatására (és a carvedilol frekvenciacsökkentő hatására) a fentiekben részletezett módon létrejött affterload-csökkentő hatáshoz addicionálódik a carvedilol α1-blokkoló (és NO-szint emelő) hatásából eredő vazodilatáció. Így épül fel tehát a kétkomponensű unloading, amely elősegíti a ß-blokkoló terápia iniciálását és feltitrálását. A kombináció kedvező hatása megfogalmazható úgy is, hogy invertált Bowditch Treppe effektus esetén (2. ábrán fekete szaggatott vonal) ivabradin hatására intrinszik kontraktilitási tartalék mobilizálódik, ellensúlyozva a ß-blokkoló negatív inotrop hatását. Ha vízszintes közeli görbeszakasz reprezentálja a szív állapotát, és azon történik elmozdulás (a szív pozícióváltozása), úgy „csak” az ivabradin unloading hatása kompenzálja a ß-blokkoló negatív inotrop hatásának hemodinamikai következményeit. Érdemes megemlíteni, hogy a carvedilol a veseperfúziót is javítja. A a1-blokád a vas afferenst és efferenst kiegyenlített mértékben tágítja. Gátolja a tubuláris a1-mediálta folyadék-reabszorpciót, és csökkenti az albumin exkréciót is (18, 19).

Itt érdemes a kombináció hatását a szív O2-mérlegének szempontjából is áttekinteni. A szívfrekvencia csökkentése, az inotropia javítása (azáltal a kontrakció idejének megrövidítése) és az afterload csökkentése három olyan hatás, amelyeknek mindegyikét az ivabradin kifejt(het)i. Mindhárom tényező abszolút értékben és a szívciklus hosszához viszonyított arányában egyaránt növeli a diasztolé, az izovolumetriás relaxáció (a bal kamrai koronária-perfúzió) időtartamát. A ß-blokkolók hatása e három támadásponton már lehet ellentmondásos.

A carvedilol pleiotrop hatásai
Az ivabradin éra előtt is felmerült, hogy a „beteg egészét” tekintve nemcsak a „legjobb ß-blokkoló” (a legpotensebb frekvenciakontroll) igénye, hanem az optimális „eredő hatás” elérése is adekvát célkitűzés lehet. Az ivabradin forgalomba kerülésével, a választás „kényszere megszűnt, a vagy-vagy helyébe az „és” szó kerülhet. A carvedilol az a ß-blokkoló, amelynek a legtöbb pleiotrop hatása ismert, s azok valamennyien egy-egy további kedvező „adalékot” jelentenek a beteg számára. (Ami a a1-blokádot illeti, csupán megegyezés kérdése, hogy nevezzük-e egy ß-blokkoló pleiotrop hatásának.) Az ivabradinnal kapcsolatos bővülő ismereteink is egyre több pleiotrop hatást tárnak fel. A carvedilol pleiotrop hatásait a különböző organoprotektív hatások szemszögéből tárgyaljuk. Csupán a legfontosabbakat soroljuk fel.

Neuroprotektív hatás
Az idegsejtek extrém mértékben érzékenyek oxidatív stressz iránt. A carvedilol antioxidáns hatása számos összetevőt involvál: szabadgyök-képződés csökkentése és bifázisos (vizes- és olajos fázisú) scavenger hatás, kedvezően befolyásolja a lipid-peroxidációt. A carvedilol fokozottan antioxidatív metabolitjainak kumulációja az idegsejtek membránjában legalább 24 órát igényel! A kp. idegrendszeri N-metil-D-aspartat receptorok (posztszinaptikus excitatorikus receptorok), blokkolása útján a görcskészséget csökkenti. Kedvező hatású a cerebrovaszkuláris autoregulációra is. A COMET-vizsgálatban a carvedilol csoportban 67%-kal csökkent a stroke-mortalitás, a felsoroltak közül számos tényező összefüggése lehetséges ezzel (18).

A perifériás keringésre gyakorolt kedvező hatás
Perifériás rezisztencia csökken (a1-blokád, illetve NO-szint-emelkedés folytán). Külön érdemes kiemelni a centrális vérnyomásra gyakorolt kedvező hatását (20). A vörösvérsejt (VVT) deformabilitás (membrán-fluiditás) javul, a VVT-aggregáció csökken (VVT a1- és szerotonin-2-receptor gátlása útján). A keringő trombocita-aggregátumok szintje is csökken (trombocita adenil-cikláz ß2-blokád okozta gátlása áll annak hátterében). A plazmaviszkozitást is csökkenti, amely önmagában gátolja a VVT- és trombocita-aggregációt (21, 22, 23).

Kedvező metabolikus hatásai
A hemodinamikai stressz oldása elválaszthatatlan a metabolikus stressz csökkentésétől. A vazodilatátor hatás, a javuló endothelfunkció kapcsán a nyitott kapillárisok denzitása nő. Javul a periféria glükóz ellátása (glükóz felhasználása) kedvező hatást gyakorol az inzulinszenzitivitásra, a HbA1-szintre. A GEMINI-tanul­mány alapján a testsúlygyarapodás- és az új diabétesz kialakulása vonatkozásában is pozitív hatású. A COMET-vizsgálatban 22%-kal kevesebb új diabétesz alakult ki a carvedilol csoportban, mint a metoprolollal kezelteknél. A COPERNICUS-vizsgálat tanúsága szerint a carvedilol az egyetlen ß-blokkoló, amely mortalitási benefitet hozott diabéteszes, szívelégtelenségben szenvedő betegeken. Ezzel szemben a ß1-szelektivitás fokozásával elérhető teoretikus végpont a metabolikus neutralitás (és a vazokonstrikció teljes kizárása).

Antiaritmiás hatás
Antiaritmiás hatása is összetettebb, mint a ß-blokádból eredő kedvező elektrofiziológiai és antiiszkémiás hatások. A a1-stimuláció késői utódepolarizációra (triggerelt aktivitásra) vezethet, főleg iszkémia fennállásakor. A carvedilol „human Ether-a-go-go Related Gene” (hERG) által kódolt káliumcsatorna blokkolása, illetve a „kiinidinszerű” membránstabilizáló hatása is említést érdemel. Az antioxidáns, illetve gyulladásgátló hatás közvetve szintén antiaritmiás hatású lehet. (Az intracelluláris adhezív molekula (ICAM-1) termelődésének csökkentése, a leukocita-adhézió gátlása, az interleukin 6-, illetve -18 szint csökkentése az ismert fontosabb antiinflammatorikus hatások). Az antiaritmiás hatás tükröződik az US-carvedilol vizsgálatban észlelt 79%-os hirtelen halál csökkentésben (24). Több vizsgálat elemzése utal arra, hogy pitvarfibrilláció fennállása esetén a carvedilol által nyújtott kedvező hatás metoprolollal, illetve bisoprolollal nem reprodukálható (25, 26). A szív­elégtelenség kapcsán fellépő pitvarfibrilláció hemodinamikai állapotromlással jár, a tünetek progresszióját eredményezi. A carvedilol reverz remodelling hatása pitvarfibrilláció esetén is érvényesül (US Heart Failure vizsgálat). A CAPRICORN-vizsgálatban a carvedilol 59%-kal csökkentette a pitvari fibrilláció/flattern kialakulásának kockázatát (27). Több szerzőcsoport számolt be a carvediolol pitvarfibrillációt gátló hatásáról koronária bypassműtétek perioperatív szakában is. Eredményes lehet a sinusritmus fenntartásában, illetve frekvenciakontrollra egyaránt (az utóbbi vonatkozásban a digitálisszal szinergista hatású) (26, 28).

Az ivabradin pleiotrop hatásai
Ivabradin esetén a pacemakerrel „rögzített” szívfrekvencia esetén mutatkozó kedvező hatások joggal nevezhetők pleiotrop hatásoknak, mert nem hozható összefüggésbe a sinuscsomó If-csatorna blokádjával. Ne­­hezebb viszont magyarázatot adni pl. a több szerző által is valószínűsített antiinflammatorikus hatásra, vagy minek nevezzük a cardiomyocytákon valószínűsített If-csatorna expresszálódással összefüggésbe ho­zott pozitív effektusokat? A továbbiakban ezért csak felsoroljuk a „pleiotrop hatások” inkonzisztens halmazának elemeit. (Minden esetre a pleiotrop hatásokkal kapcsolatos, egyre táguló ismereteinkkel az ivabradin kapcsán a „szelektív” és „specifikus” sinuscsomó If-csatorna-gátlás fogalma egyre inkább elhalványodik.)

• Link és Jennifer munkacsoportja myocarditis okozta szívelégtelenségben szenvedő betegen dokumentált látványos eredmény, illetve a korábbi állatkísérletek alapján egyaránt felvetették annak lehetőségét, hogy az ivabradin kedvező irányban modulálja a perivaszkuláris- és intersticiális gyulladásos reakciókat myocarditisben és miokardiális infarktusban (29, 30, 31).
• Drouin és munkacsoportja vizsgálatai alapján, egereken az ivabradin javítja az endotheldependens vazodilatációt (32).
• Heusch és munkatársai sertésen az iszkémia, illetve a reperfúzió idején adott ivabradin protektív hatását igazolták, akkor is, ha pitvari pacemaker-stimuláció mellett az ivabradin bradycardizáló hatása nem érvényesülhetett (33). Alapját az oxigén szabad gyökök csökkent produkciójában, illetve a Ca2+-overload elleni protektív hatásban valószínűsítik. Az utóbbi hátterében Gewirtz az cardiomyocyták If-csatornáin történő Na+-beáramlás gátlását és a Na+-Ca2+ exchange következményes csökkenését feltételezi (34). Cerbai és munkatársai leírják a bal kamrai If-csatornák overexpresszióját, iszkémia, illetve szívelégtelenség fennállásakor (35). Az állatkísérletekben igazolt pre- és posztkondicionálást Skyschally és munkatársai is leírják (36), támadáspontként Michels és munkatársai is a ventrikuláris myocyták If-csatornáit jelölik meg (37).
• Kleinbongard és munkatársai is igazolták az ivabradin frekvencia-independens kedvező hatását, iszkémia, illetve reperfúzió kapcsán a cardiomyocyta viabilitásra, a mitokondriális oxigén szabad gyökök termelődésének gátlására, a mitokondriális ATP-termelés fokozására, illetve a Ca2+-overload tekintetében (38).
• Simon és munkacsoportja, valamint számos szerző beszámol az ivabradin kollaterális funkcióra gyakorolt kedvező hatásáról (39, 40).
• Skalidis munkacsoportja humán vizsgálatban igazolta, hogy ivabradin hatására szignifikánsan javul az adenozinnal létrehozott koronária hiperémiás áramlási sebesség és az áramlási rezerv pacemaker overdrive mellett is. A koronária-áramlás frekvencia independens javítása hátterében a luzitropia-, illetve a mikrocirkuláció javítását feltételezik (41).

Záró gondolatok

Szívelégtelenségben a terápiás értékű ß-blokádhoz a feltitráláson át vezet az út. Ha a két feltitrálási stratégia: a ß-blokkoló „monoterápia” és az ivabradinnal történő kombinációban történő feltitrálás érveit ütköztetjük, akkor a fókuszpont a következő kérdésbe sűríthető: van-e racionális érv a ß-blokkoló „monoterápia” mellett? Rendkívül visszafogottan megfogalmazva is ilyen érv léte az öncélúan „hagyományos” ß-blokkoló feltitrálási intenció mellett kétségbe vonható. Hangsúlyozottan: nem azokról az esetekről van szó, ahol a feltitrálás várhatóan rutin feladat. A nehezen stabilizált szívelégtelen betegekről van szó, amikor kétséges, hogy az érdemi ß-blokád feltitrálás megvalósítható-e a „hagyományos módon”. A kombinációval a feltitrálás gyorsabb lehet, kevesebb relapszussal, kevesebb mellékhatás várható (tehát biztonságosabb), magasabb individuális ß-blokkoló dózist tolerálhat a beteg. Az ivabradinnak nincs olyan hatásösszetevője, amely rövidtávon a hemodinamikai státuszt ronthatja, a ß-blokkolónak van! Lehet, hogy a terápiánk számos momentumát érdemes lenne újra gondolni.

Irodalom

1. Sy RW, Freedman SB. Beta-blocker up-titration or addition of ivabradine instable angina: more is not necessarily better. Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25: 501–502. doi: https://doi.org/10.1007/s10557-011-6340-6

2. Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of ivabradine in combination with beta-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther 2011; 25: 531–537.

3. Ferrari R, Camici P G, Crea F, et al. Expert consensus document: ’A diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol 2018 Feb; 14(2): 120–132. doi: https://doi.org/10.1038/nrcardio.2017.131

4. Tagliamonte E, Cirillo T, Rigo F, et al. Ivabradine and bisoprolol on doppler-derived coronary flow velocity reserve in patients with stable coronary disease beyond the heart rate. Adv Ther 2015; 32: 757–767. doi: https://doi.org/10.1007/s12325-015-0237-x

5. Fox K, Ford I, Steg P G, et al. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371: 1091–1099. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406430

6. Borer JS, Böhm M, Ford I, et al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with severe chronic systolic heart failure/left ventricular dysfunction in the SHIFT trial. Eur J Heart Fail 2013; 15: S151. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.10.033

7. Fox K, Ford I, Steg P G, et al. on behalf of the BEAUTIFUL Inves tigators Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2008; 372: 807–816. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1406430

8. Sackner-Bernstein JD. Practical Guidlines to Optimize Effectiveness of ß-blockade in Patients Postinfarction and in Those with Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 2004; 93(suppl): 69B–73B.

9. Cleland JG, Coletta A P, Freemantle N, et al. Clinical trials update from the American Heart Association meeting 2009: HEAAL, Fair-HF, J-CHF, HeartMate II, PACE and a meta-analysis of dose-ranging studies of beta-blockers in heart failure. Eur J Heart Fail 2010; 12: 197–201.

10. Ageev FT, Makarova GV, Patrusheva IF, et al. The efficacy and safety of the combination of ß-blocker bisoprolol and I(f) inhibitor ivabradine in patients with stable angina and chronic obstructive pulmonary disease. Kardiologija 2010; 50: 22–26.

11. Bristow MR, Ginsburg R, Umanss V, et al. Beta-1 and beta-2 adrenergic-receptors subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta-1 receptor down-regulation in heart failure. Circ Res 1986; 59: 297–309.

12. Motomura S, Deighton NM, Zerkowski HR, et al. Chronic beta 1-adrenoceptor antagonist treatment sensitizes beta adrenoceptors,but desensitizes M2-muscarinic receptor sin the human right atrium.Br J Pharmacol 1991; 101: 363–369.

13. Scicchitano P, Carbonara S, Ricci G, et al. HCN channels and heart rate. Molecules 2012, 17: 4225–4235. https://doi.org/10.3390/molecules17044225

14. Schramm MS, Marks ML, Olsen SL, et al. Chronic beta-blocker therapy with carvedilol increases parasympathetic drive in heart failure. Circulation1993; 88(4): 101–104.

15. Brown HF, Di Francesco D, Noble SJ. How does adrenaline accelerate the heart? Nature 1979; 280: 235–236.

16. Maack C, Cremers B, Flesch M. Different intrinsic activities of bucindolol, carvedilol and metoprolol in human failing myocardium. Br J Pharmacol 2000; 130: 1131–1139. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703400

17. Maack C, Tyroller S, Schnabel, et al. Characterization of beta(1)-selectivity, adrenoreceptor –G(s)-protein interaction and inverse agonism of nebivolol in human myocardium. Br J Pharmacol 2001; 132: 1817–1826.

18. Fassbinder W, Quarder O, Waltz A. Treatment with carvedilol is associated with a significant reduction in microalbuminuria: a multicentre randomised study. Int J Clin Pract 1999; 59: 519–522.

19. Abraham WT, Tsvetkova T, Lowes BD, et al. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure. Circulation 1998; 98: 378–379.

20. Polónia J, Barbosa L, Silva JA, et al. Different patterns of peripherial versus central blood pressure in hypertensive patients treated with ß-blockers either with or without vasodilatator properties or with angiotensin receptor blockers. Blood Press Monit 2010; 15(5): 235–239.

21. Nagakowa Y, Akedo Y, Kaku S, et al. Effects of carvedilol on common carotid arterial flow, peripheral hemodynamics, and hemorheologic variables in hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1990; 38(suppl 2): S115–119.

22. Brauriedel G, Skowasch D, Hofling B. Carvedilol as vasodilating beta-blocker for the treatment of hypertensive patients with peripheral vascular disease – a pilot study (in Germany) Herz/Kreislauf 2000; 32: 69–73.

23. Heintzen MP, Strauer BE. Peripheral vascular effects of beta-blockers. Eur Heart J 1994; 15: 2–7.

24. Remme WJ, Cleland JG, Erhardt L, et al. Effect of carvedilol and metoprolol on the mode of death in patients with heart failure. Eur J Fail 2007; 9: 1128–1135.

25. Schramm MS, Marks ML, Olsen SL, et al. Chronic beta-blocker therapy with carvedilol increases parasympathetic drive in heart failure. Circulation1993; 88(4): 101–104.

26. Acikel S, Bozbas H, Gultekin B, et al. comparison of efficacy of metoprolol and carvedilol for preventing atrial fibrillation after coronary baypass surgery. Int J Cardiol 2009; 135: 393–396.

27. Hasenfuss G, Holubarsch C, Hermann HP, et al. Influence of the force-frequency relationship on haemodynamics and left ventricular function in patients with non-failing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1994; 15: 164–170. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.eurheartj.a060471

28. Khamoushi AJ, Emkanjoo Z, Zafelifar AF, et al. Optimal ß-blocker for prevention of atrial fibrillation after on-pump coronary artery bypass graft surgery: carvedilol versus metoprolol. Heart Rhythm 2007; 4: 1140–1147.

29. Dedkov EJ, Zheng W, Christensen LP, et al. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infarcted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol 2007; 293(1): 590–598. doi: https://doi.org/10.1155/2013/603913

30. Link A, Reil JC, Selejan S, Bohm M. Effect of ivabradine in dobutamine induced sinus tachycardia in case of acute heart failure. Clin Res Cardiol 2009; 98( 8): 513–515.

31. Franke J, Schmahl D, Lehrke S, et al. Adjuvant use of ivabradine in acute heart failure due to myocarditis. Case Reports in Medicine 2011 Article ID 203690 doi: https://doi.org/10.1155/2011/203690

32. Drouin A,Gendron ME, Thorin E, et al. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br J Pharmacol 2008; 154: 749–757. doi: https://doi.org/10.1038/bjp.2008.116

33. Heusch G. Pleiotropic action(s) of the bradycardic agent ivabradine: cardiovascular protection beyond heart rate reduction. B J Parmacol 2008; 155(7): 970–971. doi: https://doi.org/10.1038/bjp.2008.347

34. Gewirtz H. ’Funny’ current: If heart rate slowing is not the best answer, what might be? Cardiovasc Res 2009; doi: https://doi.org/10.1093/cvr/cvp245

35. Cerbai E, Sartiani L, De Paoli P, et al. The properties of the pacemaker current If in human ventricular myocytes are modulated by cardiac disease. L Mol Cell Cardiol 2001; 33: 441–448. https://doi.org/10.1139/Y08-109

36. Skyschally A, Schulz R, Heusch G. Pathophysiology of myocardial infarction: protection by ischemic pre- and postconditioning. Herz 2008; 33: 88–100.

37. Michels G, Brandt M C, Zagidullin N, et al. Direct evidence for calcium conductance of hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels nad human native If at physiological calcium concentrations. Cardiovasc Res 2008; 78: 466–475. doi: https://doi.org/10.1089/dna.2013.2021

38. Kleinbongard P, Gedik N, Witting P, et al. Pleiotropic, heart rate-independent cardioprotection by ivabradine. BJP 2015; 172(17): 4380–4390. doi: https://doi.org/10.1111/bph.13220

39. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and haemodynamic effects of S16257, a new bradycardic agents, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 579–586. Int J Cardiol 2016 Aug 15; 217: 7–11. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.04.136. Epub 2016 Apr 19

40. Heusch G, Skyschally A, Gres P, et al. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: Protection beyond heart rate reduction. Eur Heart J 2008; 29: 2265–2275.

41. Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis 2011; 215(1): 160–165. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.11.035

---