SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

What the cardiologist doesn’t see: the antitumor effects of cardiotoxic drugs

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2023.53.2.134

Authors:
Rubovszky Gábor1 , Kocsis Judit2 , Torday László3 , Bittner Nóra4
1Országos Onkológiai Intézet, Mellkasi és Hasüregi Daganatok és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest
2Bács-Kiskun Megyei Oktatókórház, Onkoradiológiai Központ, Kecskemét
3Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, Onkoterápiás Klinika, Szeged
4Uzsoki Utcai Kórház, Fővárosi Onkoradiológiai Központ, Budapest
Levelezési cím:
Dr. Rubovszky Gábor, e-mail: rubovszky.gabor@oncol.hu

Summary

Anticancer drug treatments have short-term and long-term side effects. The association between anthracycline therapy and heart failure has highlighted that side effects may be cardiac or more broadly cardiovascular (CV) in nature. Later, many other oncological preparations were also found to lead to CV complications, which on the one hand worsen the success of the antitumor treatment, and on the other hand require close cooperation with cardiologists and cardiologists’ awareness in this field. Cardiologists are primarily familiar with the CV side effects of oncology treatments, as well as the essential diagnostic and therapeutic options to prevent these side effects. At the same time, they have less information on the anti-tumor effect of individual treatments, and the significance of otherwise very toxic therapies in many cases. Our aim was to present some important features of these treatments within the available framework. The size of the topic within the given framework does not allow us to provide a comprehensive picture, but the authors tried to show the diversity of therapies and the approach to them. Based on the latest European recommendation, we have listed the drug groups that are known to cause CV side effects.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2023 | VOLUME 53, ISSUE 2

Összefoglalás

A daganatellenes kezelések kardiovaszkuláris toxicitása kiemelt figyelmet igényel az onkológusok és a kardiológusok körében, ami egy új interdiszciplináris megközelítéshez vezetett a kardio-onkológia területén. Egyre több bizonyíték rámutat arra, hogy egyértelmű az összefüggés a kockázati tényezők és a kardiovaszkuláris, valamint a daganatos megbetegedések között. A dohányzás, az elhízás, a helytelen táplálkozás és az inaktív életmód mind növelik a szív- és érrendszeri és a daganatos betegségek kialakulását, amelyek ugyanakkor kedvezőtlenül befolyásolják az onkológiai kezelések kimenetelét is, ezáltal a korai mortalitás is emelkedni fog. A közös kockázati tényezők ismerete fontos a megelőzés szempontjából és ezek eliminálásával, az életmód mielőbbi megváltoztatásával hatékonyabb támogatást tud nyújtani a kezelések során, aminek következtében a halálozás lecsökken és a betegek életminősége is pozitív tendenciát mutat.

Antraciklinek

Az első antraciklin a daunorubicin volt, amit egy streptomyces baktériumtörzsből vontak ki. A molekula nagyon sikeres kemoterápiás szernek bizonyult, azért intenzíven kerestek további antraciklin-vegyületeket. A klinikai gyakorlatban a leginkább a doxorubicin és a kevésbé kardiotoxikus epirubicin terjedt el, de használatos még a per os idarubicin és a liposzómába burkolt készítmények. Az antraciklinek indikációs köre széles az onkológiában. Elsősorban emlő-, petefészekdaganatban, lágyrész-szarkómában, leukémiában, lymphomában és gyermekkori daganatokban alapvető szer. Más indikációkban, mint a gyomor-, méh-, húgyhólyag- vagy tüdődaganat, használata visszaszorult. A vegyületek toxicitása jelentős, ami nem is a korai és reverzibilis mellékhatások (hányás, neutropenia, hajhullás) miatt különösen érdekes, hanem a jellemzően irreverzibilis, szubakut vagy késői időszakban megjelenő szövődmények miatt, mint amilyen a kardiotoxicitás vagy a második daganat (elsősorban akut mieloid leukémia, mielodiszpláziás szindróma). A súlyos mellékhatások, elsősorban a kardiotoxicitás csökkenését célozzák a törekvések, hogy az antraciklineket el lehessen hagyni bizonyos esetekben, illetve olyan készítmények kifejlesztése, ami kevésbé káros a szívre. Az epirubicin kevésbé kardiotoxikus, de még sikeresebbek ilyen vonatkozásban a liposzómális készítmények. Az újabb vegyületekkel ugyan a hatékonyságot nem sikerült növelni, de a kezelést biztonságosabbá lehetett tenni (1).

Fluoropirimidinek

A fluoropirimidinek közül a legelterjedtebben használt az 5-fluorouracil (5-FU). 1957 óta még mindig az egyik legelterjedtebben alkalmazott kemoterápiás szer a gasztrointesztinális rákok kezelésére, mivel az intravénás 5-FU, illetve a per os 5-FU előgyógyszerek (prodrug), a kapecitabin és az S-1, e rákok (colorectalis, gyomor-, hasnyálmirigy-, epeúti-, és vékonybélrákok) kombinált, bármely terápiás helyzetben (adjuváns, neoadjuváns, konverziós, palliatív) alkalmazott terápiáinak a gerincét képezik. Az 5-FU citotoxikus hatásmechanizmusa elsősorban a timidilát-szintáz (TS) gátlásán keresztül érvényesül, akadályozván a DNS-szintézist, de a tumorellenes aktivitás az 5-FU metabolitok RNS-be történő beépülésén keresztül is megvalósul (2). Az 5-FU hatékonyságának javítására irányuló stratégiák közé tartozik a leukovorin konkomittáns alkalmazása, vagy a prodrug-formák alkalmazása. A kapecitabin pl. a tumorszövetben alakul át 5-FU-vá a timidin-foszforiláz (TP) segítségével, míg az S-1-ben a tegafur mellé dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD)-gátló gimeracilt alkalmaznak (3). Egy másik életképes stratégia más kemoterápiás szerek, például oxaliplatin, irinotekán, vagy docetaxel hozzáadása az 5-FU-alapú kezelésekhez. Ezek az optimalizált sémák (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX, FLOT, CAPOX, capecitabin, SOX) jelentősen meghosszabbították a medián progressziómentes és teljes túlélést (PFS, OS) a metasztatikus GI-tumorokban szenvedő betegeknél, különösen, ha ezek targetált, vagy nem targetált biológiai szerekkel kerülnek kiegészítésre (4–9). Adjuváns és perioperatív alkalmazásuk (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRINOX, FLOT, capecitabin, S1) szintén jelentős OS előnyt adtak a sebészi beavatkozásra kerülő betegek számára (4–9). A fluoropirimidin bázisú protokollok szintén elterjedten használtak a fej-nyaki tumorok és az emlőrák kezelésében is. A legelterjedtebb fluoropirimidin bázisú protokollok a táblázatban láthatóak (1. táblázat).


A fluoropirimidinekkel összefüggő kardiotoxicitás nem gyakori (a legtöbb vizsgálatban 8% alatti), de halálos is lehet. A leggyakoribb formája az angina, de jelentkezhet AMI, aritmiák, szívelégtelenség, akut pulmonalis ödéma, pericarditis, vagy más EKG-eltérések formájában is. Felismerésük, adekvát ellátásuk és a kockázatnak kitett betegcsoport identifikálása különösen fontos, mert a gasztrointesztinális tumorokban szenvedő betegek esetében a fluoropirimidin bázisú protokollok az onkológiai terápia legalapvetőbb OS előnyt adó nélkülözhetetlen kezelési opciói.

Vaszkuláris endothelialis növekedési faktor

A vaszkuláris endothelialis növekedési faktor (VEGF) mediálta jelátviteli útvonal az aktiválódását követő érújdonképződés kapcsán kulcsszerepet játszik a tumoros növekedésben és a metasztázisok kialakulásában (10). E kulcsfontosságú folyamat gátlása történhet a VEGF ellen irányuló monoklonális antitestekkel (bevacizumab és bioszimilárisai), a VEGF befogására szolgáló olyan fúziós proteinekkel, amelyek a VEGF-receptorok bizonyos részeit tartalmazzák (alfibercept), vagy olyan különböző, sokszor multi-targetált tirozinkináz-inhibitorokkal (TKI), amelyek a VEGF-receptor (VEGFR) gátlásán túl egyéb, a tumorsejtek túléléséhez nélkülözhetetlen jelátviteli útvonalakat is célozhatnak (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib és vandetanib). A VEGFR TKI-k számos tumortípusban hatékonyak egymástól eltérő TKI aktivitásaik miatt (2. táblázat). A vesesejtes karcinóma (RCC) kezelésében a VEGF-gátlók először monoterápiában, majd később immunterápiákkal kombináltan forradalmasították mind az első-, mind pedig a másodvonalas kezelést, előzőleg soha nem látott OS előnyöket biztosítva, és jelentősen megnövelve a hosszú távú túlélők arányát is. A VEGF-inhibitorok (VEGFI) bevezetése a hepatocelluláris karcinóma (HCC) kezelésébe hasonló előrelépést jelentett, ahol az első- és másodvonalas VEGFR TKI-k, majd az első vonalban alkalmazott modern VEGFI-immunterápia kombináció alkalmazása eddig soha nem látott OS eredményeket adott (11). Az anti-VEGF-kezelések kihagyhatatlanok a metasztatikus colorectalis karcinóma integrált kezeléséből, és jelentős szerepük van gyomortumorok terápiájában is. Ezekben az indikációkban első- és/vagy többedvonalban is használhatjuk őket, kemoterápiával kombinálva vagy anélkül, minden esetben jelentős, teljes túlélésbeli előnyt realizálva. Az alkalmazott VEGFI-k közül kiemelendő a bevacizumab, amely a legkiterjedtebb indikációs körrel rendelkezik, s így a legszélesebb körben használatos.


Az anti-VEGF-kezelések kardiovaszkuláris toxicitásainak nagy része az általuk indukált hipertenzióhoz kötődik, de a VEGFR TKI-k esetében a szívelégtelenséggel és a ritmuszavarokkal is számolni kell. Emiatt rendkívül fontos az ilyen kezeléseken lévő betegek rendszeres kardiológiai monitorozása, s a fellépő kardiális toxicitás adekvát menedzselése, mert az esetek túlnyomó többségében nem tudunk a betegeknek más hatásos terápiás lehetőséget felajánlani.

Epidermális növekedésifaktor-receptor-gátlók

Az epidermális növekedésifaktor-receptorok (EGFR-ek) és a hozzájuk köthető jelátviteli útvonalak egy olyan komplex jelátviteli kaszkád fő alkotóelemei, amely modulálja a rákos sejtek növekedését, differenciálódását, adhézióját, migrációját és túlélését. Fontos szerepet játszanak az emlő-, a tüdő-, a nyelőcső-, a vastag- és végbélrákokban, valamint a fej-nyaki tumorokban. Fontos kiemelni, hogy az EGFR-receptor-blokkolása csak akkor működik, ha a jelátviteli útvonal sejten belüli elemei közül a KRAS-, és az NRAS-, valamint a BRAF-proteinek nem érintettek aktiváló mutációval. Az EGFR TKI-k megjelenése áttörést jelentett az EGFR-aktiváló mutációkkal rendelkező nem kissejtes tüdőrák kezelésében, s ez különösen igaz a második, illetve a 3. generációs ilyen gyógyszerekre, amelyek alkalmazása masszív OS előnyt ad az indikációnak megfelelő betegpopulációban. A colorectalis indikációkkal rendelkező EGFRI monoklonális antitestek a legjobb OS-eredményeket adják a RAS vad és bal oldali vastag- és végbéltumorok kezelésében. Mivel a RAS vad colorectalis tumorok a legmagasabb teljes válaszrátát adják, ez a tumoros tünetek gyors enyhítésén kívül lehetővé teheti az előzőleg nem eltávolítható, többnyire a májban elhelyezkedő metasztázisok sikeres kuratív célú reszekcióját (3. táblázat).

HER2-receptor

A HER2-receptor sikeres terápiás célpont több daganat esetében. Az emlődaganatoknak és gyomordaganatoknak is nagyjából 15-20%-ánál lehet kimutatni a HER2-gén amplifikációját vagy a HER2-fehérje bőséges kifejezését (overexpresszió). Készítmények széles körét tudjuk használni ezekben a betegségekben. A legismertebb az antitest trasztuzumab (eredeti nevén Herceptin). Ugyancsak antitest a pertuzumab, ami a trasztuzumab hatékonyságát javítja jelentős mértékben, áttétes daganatban egy évvel növelve meg az életkilátást (12). Mostanra több tirozinkináz-gátló is elérhető, bár Európában egyelőre hármat törzskönyveztek (lapatinib, neratinib, tucatinib). Ezek különböző klinikai helyzetekben alkalmazhatóak és szintén meghosszabbítják a túlélést (13). A legutóbbi időszak slágerei azok a készítmények, ahol antitesthez kötnek kemoterápiás molekulákat, az antitest gyógyszer-konjugátumok. Az első a trasztuzumab-emtanzin, a fiatalabb és nagyon sikeres készítmény pedig a trasztuzumab-derux­tecan (14). Mindegyik készítménynek van CV-rizikót (dominálóan balkamrafunkció-csökkenést) fokozó hatása, ám szerencsére ez az újabb készítmények esetében sem volt nagyobb az eredeti trasztuzumabhoz képest. A trasztuzumab-deruxtecan új horizontot nyitott a HER2-ellenes kezelésben, mert ez az első készítmény, amely nemcsak a HER2-receptor amplifikációja, overexpressziója esetén sikeres, hanem a HER2-receptort gyengébben kifejező emlődaganatokban, sőt más daganatokban is, ahol korábban ilyen kezelés nem jött szóba (15).

Endokrin terápiák hatékonysága a kardiovaszkuláris mellékhatások tükrében

Az endokrin terápiák tulajdonképpen a legrégebbi „célzott kezeléseket” jelentik a klinikai onkológia gyakorlatában. A hormonérzékeny daganatok – így a prosztatatumor és az emlőrákok nagy része, illetve az endometrium-tumorok egy kis hányada – az őket stimuláló specifikus hormonhatás (tesztoszteron, ösztradiol) hiányában nem tudnak növekedni, osztódni és végül apoptózis révén elpusztulnak. Az endokrin kezelések hatásukat hosszú távon fejtik ki, s a több éven át tartó hormonmegvonás olyan metabolikus változásokat okozhat, ami fokozza a kardiovaszkuláris kockázatot. Ezért minden olyan prosztatadaganatban vagy hormonszenzitív emlődaganatban szenvedő páciensnél, aki több éven át részesül endokrin kezelésben, kiemelten figyelni kell az anyagcsere-paramétereket, az egyéb kardiovaszkuláris rizikófaktorokat és agresszív prevenciós módszereket kell bevezetni a kardiovaszkuláris (CV) kockázat csökkentésére.

Endokrin terápia prosztatarákban

A prosztatadaganat alapkezelése az androgén deprivációs terápia (ADT), amely mind a korai, mind az előrehaladott daganatok ellátása során az elsődleges, esszenciális endokrin terápia. Hosszú távon metabolikus elváltozásokat indukál (súlygyarapodás, visceralis zsírmennyiség fokozódása, inzulinrezisztencia, dyslipidaemia), ami fokozza a CV-események kockázatát. Úgy tűnik, a kémiai kasztráció két módja, a GnRH-agonista és -antagonista kezelés között különbség van kardiotoxicitás tekintetében az utóbbi gyógyszercsoport javára, így a terápia megválasztásában ez is megfontolandó szempont lehet főként, ha még több hosszú távú összehasonlító vizsgálat erősíti meg ezeket az eredményeket. Az új hormonkészítmények, így az abirateron acetát vagy enzalutamid hozzáadása az ADT-hez tovább fokozhatja a kockázatot (16). A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatadaganatban szenvedők körében a klinikai vizsgálatok és metaanalízisek alapján mind a két új hormonkészítmény szignifikáns mértékben növeli a CV-események incidenciáját és kockázatát (16), ugyanakkor ezen új hormonkészítmények bevezetése forradalmasította az előrehaladott prosztatadaganat kezelését. Években mérhető az a terápiás előny, amit elérhetünk alkalmazásukkal, ezért nagyon fontos a rendszeres kardiológiai gondozás a prosztatadaganatos pácienseknél.

Emlőrák endokrin terápiája

Az emlődaganatok döntő többsége (65-70%) hormonérzékeny (ösztrogén és/vagy progeszteronreceptor-pozitív), ezért a szisztémás kezelés alapját az endokrin terápia („antihormon-kezelés”) jelenti. Az endokrin terápiák nem kifejezetten kardiotoxikusak, de mivel hosszú éveken át tart a kezelés, a hormonterápia okozta metabolikus és egyéb változások összességében fokozzák a kardiovaszkuláris események kialakulását. Az adjuváns kezelés 5-10 év közötti időtartam, de a metasztatikus betegségben alkalmazott endokrin terápiák is több évig használatosak. A szelektív ösztrogénreceptor-modulátor tamoxifent elsősorban premenopauzában lévő betegek kapják műtétet követően adjuváns kezelésként 5 vagy 5+5 évig, a betegség kiújulásának megelőzésére. Leggyakoribb várható kardiovaszkuláris mellékhatás a vénás trombózis, a különböző tanulmányok alapján ennek kockázata 1,64-7,1-szeres (17, 18).

Az aromatázgátlók (AI) hosszú távú alkalmazása fokozza a dyslipidaemia, metabolikus szindróma, hipertónia, szívelégtelenség és szívinfarktus kockázatát, a CV-betegségek kockázatának 1,3-szeres növekedését észlelték (19). Az adatok elsősorban a nagy adjuváns vizsgálatokból derültek ki, ahol az új típusú gyógyszereket, az aromatázgátlókat a régi tamoxifenhez hasonlították (19, 20, 21). Jogosan merült fel a kérdés, vajon valóban gyakoribb-e a kardiális események aránya az aromatázgátlót szedő nők között? Ugyanis későbbi tanulmányok és metaanalízisek – főleg azok, ahol hormonterápiában nem részesülő nőket is bevontak – azt mutatták, hogy a tamoxifen védő hatású bizonyos CV-eseményekkel szemben, míg AI mellett ez a hatás elmarad, és ezért magasabb a CV-kockázat. Ezt igazolja egy nemrég megjelent vizsgálati eredmény is (17).

Az mindenesetre bizonyos, hogy az endokrin kezelések terápiás előnye messze felülmúlja a potenciális CV-kockázatot, korai emlődaganatban nagymértékben hozzájárul a kezelés a teljes gyógyuláshoz, előrehaladott betegségben pedig hosszú éveket jelent. A fentiek miatt nagyon fontos a CV-kockázat csökkentése az emlőrákból gyógyultaknál, vagy a hosszú túlélők körében, ideértve az életmódváltást is.

Az utóbbi évtized egyik legnagyobb fejlődését a CDK 4/6-gátlók bevezetése jelentette. Ezen sejtosztódást gátló szereket (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) a hagyományos endokrin terápiával kombinálva metasztatikus, hormonreceptor-pozitív, Her2-negatív emlődaganatok első, vagy másodvonalas kezelésében alkalmazzuk. A CDK 4/6-gátlók hozzáadása az endokrin terápiához (aromatáz-gátlóhoz vagy fulvesztránthoz) jelentős mértékben megnöveli a progressziómentes túlélést és a teljes túlélést is, először lehetett ebben a betegcsoportban 5 évnél hosszabb medián túlélést elérni, ami csaknem duplája a korábbi adatoknak. Ehhez a hatalmas túlélési előnyhöz képest relatíve alacsony árat kell fizetni a mellékhatásprofil tekintetében, a CDK 4/6-gátlók leggyakrabban tünetmentes, szövődménymentes cytopeniát okoznak, és az egyes készítményekre sajátos egyéb jól kezelhető mellékhatásokat. QT-megnyúlást elsősorban a ribociclib okozhat, ezért rendszeres EKG-ellenőrzésre van szükség, főként a kezelés első időszakában, valamint kerülni kell azon kísérő gyógyszereket, amelyek QT-nyúlást okozhatnak (21).

Anaplasztikus lymphoma-kináz (ALK)-gátlók

Az anaplasztikus lymphoma-kináz (ALK) a tirozinkináz-inhibitorok közül az inzulinreceptor-családba tartozik, elsődlegesen az agyban expresszálódik és az idegrendszer fejlődéséhez és felismeréséhez szükséges. Az ALK katalizálja a gamma-foszfát csoport átalakulását az adenozin-trifoszfátból tirozin maradvánnyá a szubsztrát fehérjén. Így a fehérje foszforilációja és a defoszforilációja kritikus reakciók, amelyek különböző enzimek által katalizáltak, és ezek számos sejtfunkcióban nagyon fontos szerepet töltenek be. Az ALK-gén aktivációja érintett a humán karcinogenezis számos folyamatában, mint az anaplasztikus nagy sejtes lymphoma, tüdő-adenokarcinóma gyulladásos myofibroblastos tumor és a neuroblastoma kialakulásában (22). Ennek során más onkogénekkel fuzionálnak (NPM, EML-4, TIM) vagy amplifikálnak, mutálódnak vagy over-expresszálódnak. Az ALK egy transzmembrán tirozinkináz-receptor, a ligandkötő helye extracelluláris doménként helyezkedik el. Az aktiválódása után felgyorsítja a daganatos sejtes osztódását. Azonban speciális célpontként szerepel az ALK-gátlók számára is, így szignifikáns hatékonyságot lehet elérni a gátlószerek alkalmazásával az ALK-pozitív daganatokban. Az EML-4 ALK-transzlokáció 1-4%-ban fordul elő a tüdő-adenokarcinómás betegekben (23), ritka mutáció, ezért fontos a szövettani mintából a multigénes meghatározás (NGS), hiszen az ALK-gátlók alkalmazásának hatékonysága klinikai vizsgálatokkal igazolt. Az ALK-génátrendeződés döntően a fiatal, nem dohányzó tüdő adenokarcinómás felnőttek betegsége (22). Az EGFR és az ALK-mutáció kölcsönösen kizárják egymást. Sajnálatosan az ALK-mutációt hordozó betegek 30%-ában már a kivizsgálás pillanatában igazolható agyi metasztázis jelenléte, néha tünetmentesen. Az első generációs crizotinib monoterápiában történő alkalmazását az ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőkarcinóma kezelése során multicentrikus vizsgálatban (PROFILE 1014) hasonlították össze az ALK-génátrendeződést mutató, korábban kemoterápiával előkezelt, progrediáló tüdődaganatos betegekkel. A terápiás válasz szignifikánsan hatékonyabb volt (ORR: 74% vs. 45%, p<0,001) (23). Az ALEX-vizsgálatban az első generációs crizotinib hatékonyságát head-to-head hasonlították össze a második generációs alectinibbel, és jelentős hatékonyságbeli előny igazolódott, az agyi metasztázisok kivédésében is. Az alectinib már első választásként adható az ALK-pozitív tüdő-adenokarcinómás betegeknek. Speciális hatásmechanizmusa révén a vér–agy gáton belül is magas koncentrációt ér el (24, 25). Preklinikai adatok szerint az alectinib nem szubsztrátja a „drug-efflux-transzporter” proteinnek, így nem távozik aktív transzport révén az agyból. Abban az esetben, ha a kezelés ellenére progresszió következik be (1-1,5 év után) rezisztens klónok veszik át a „driver” szerepet. Amennyiben a progressziót még mindig az ALK-mutáció tartja fenn (javasolt szövettani biopszia a metasztázisból) újabb generációs ALK-gátló adása indokolt (25, 26). Második generációs ALK-gátló a brigatinib és a ceritinib, amelyek klinikai hatékonyságát és első vonalban történő alkalmazását az ALTA1 (brigatinib) és az ASCEND-1 (ceritinib) vizsgálat igazolta (27, 28). A harmadik generációs lorlatinib agyi penetrációja még kifejezettebb, így az agyi metasztázisok kivédésében is hatékonyabb, mint az első- és második generációs ALK-gátlók (crizotinib, alectinib). Első vonalban való hatékonyságukat a CROWN-vizsgálat igazolta (29). Mellékhatásprofiljuk közel azonos, pneumonitis, QT-megnyúlás, bradycardia.

Bruton tirozinkináz- (BTK) inhibitorok

A BTK a B-sejt-receptortól induló jelátviteli út központi szereplője. Gátlása a B-sejtes malignitások vezethet terápiás hatáshoz. Ilyen betegségek a krónikus limfoid leukémia (CLL), a köpenysejtes lymphoma (MCL), a follikuláris lymphoma, a marginális zóna lymphoma, a kis limfocitás lymphoma (SLL) és a Waldrenström-macro­globulinaemia (WM). Nem hematológiai indikáció a krónikus graft-versus-host betegség. A csoport első sikeres képviselője az ibrutinib volt. Számottevő toxicitással jár alkalmazása. Vérzés 50%-ban, pitvarfibrilláció 16%-ban, vérnyomás-emelkedés 40%-ban jelentkezett. A következő generációs acalabrutinib és zanobrutinib mellékhatásprofilja kedvezőbb, pl. a zanubrutinib esetében pitvarfibrilláció 1,9%-ban, vérzés 2,5%-ban jelentkezett. A BTK-gátlókat, bár kombinációban is vizsgálták, monoterápiaként is igen hatékonyak, kiváltják a kemoterápiát. CLL/SLL esetén 90% felett eredményeznek jelentős tumorválaszt és az esetek legalább harmadában komplett remissziót. Közel hasonló eredménnyel alkalmazzák MCL-ben, ahol a tumorválasz 66-84% között volt, míg a komplett remisszió aránya 42-67% között. A nehezen kezelhető WM esetében is 40-80%-ban hatásosak voltak ezek a készítmények (30).

BCR-ABL tirozinkináz-gátlók

A BCR-ABL-gátló imatinib bevezetése igazi áttörés volt. A krónikus mieloid leukémia (CML), majd a gasztrointesztinális stromális tumor (GIST) esetében hozott kivételes túlélési előnyt (31, 32). Több éves követés mellett is a túlélési arány CML-ben 90% felett maradt, míg GIST esetében a túlélés meghaladta az 50 hónapot (33). A későbbi, újabb generációs készítmények (a második generációs bosutinib, dasatinib, nilotinib, és a harmadik generációs ponatinib) imatinibrezisztens esetben is hatékonyak lehetnek (34). A kardiovaszkuláris mellékhatásprofiljuk eltérő, a dasatinib gyakrabban okoz pulmonalis hipertóniát, szívelégtelenséget, pleurális vagy perikardiális folyadékfelszaporodást, a nilitinib és a ponatinib főleg artériás vagy vénás érelzáródást okozhat, bár ezek mind a teljes csoportra jellemző mellékhatások. QT-szakasz-megnyúlást csak a második generációs készítményeknél észleltek. A legjobb mellékhatásprofillal az imatinib rendelkezik (35).

RAF- és MEK-gátlók

Elsősorban a melanoma malignum kezelésében lett elfogadott a RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma) és MEK- (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase) inhibitor kezelés. Akkor lehet ezeket alkalmazni, ha a daganatban BRAF- (V600) mutációt lehet kimutatni, ami a melanomák mintegy 50%-ában fellelhető. A kombináció mellett a hatékonyság fokozott és érdekes módon egyes kután mellékhatások ritkábban fordulnak elő (36). A kardiovaszkuláris mellékhatásokért elsősorban a MEK-gátlók felelősek. Jelenleg három BRAF-gátló (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) és négy MEK-gátló (trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib) került törzskönyvezésre. A leghatékonyabbnak az encorafenib-binimetinib kombinációt tartják, amivel 3 évet meghaladó túlélést lehet elérni áttétes melanomában (37). Kevésbé kiterjedten, de más daganatfajtában is használatosak a BRAF-MEK-gátló kombinációk. Ilyen a BRAF (V600) mutációt tartalmazó tüdő- vagy vastagbél-daganat, ahol a mutáció nélküli tumorokhoz képest általában rosszabbak az életkilátások. A célzott kezeléssel számottevően lehet javítani a túlélésen (38, 39).

Myeloma multiplex

A myeloma multiplex kezelésében ma elfogadott minden elsődlegesen alkalmazott készítménynek van kardiotoxikus hatása (35). A terápia alapszerének számítanak egyes kemoterápiás készítmények (elsősorban melfalan), immunmodulálók (thalidomid, lenalidomid, pomalidomid), proteosoma-gátlók (bortezomid, carfilzomib) és antitestek (leginkább alkalmazott a daratumumab). Gyakran, akár 10% feletti gyakorisággal jelentkezik vérnyomás-emelkedés, pitvarfibrilláció, vénás tromboembólia, ritkábban szívelégtelenség, akut koronáriaszindróma. Jó általános állapotú pácienseknél indukciós terápiával javasolt kezdeni, ami immunmoduláló, proteosoma-gátló és dexamethason kombinációja. Ezt követi a nagy dózisú melfalankezelés és az autológ csontvelő-transzplantáció (ASCT), végül fenntartó immunmoduláló. A különböző kombinációk között észleltek hatásban és mellékhatásban is különbséget, de elmondható, hogy nagyon hatásos kezelésekről van szó. A fenntartó kezelésig az esetek 71-82%-ában nem lehet kimutatni minimális reziduális betegséget sem, a medián progressziómentes túlélés (PFS) meghaladhatja az 50 hónapot, a medián teljes túlélés (OS) 6,5 év körül alakul. Még olyan betegeknél is, akiknél ASCT nem lehetséges, a kombinált kezeléssel a medián PFS elérheti a 3 évet és 3 évnél az OS 80% körüli lehet (40, 41).

„Immun-checkpoint” inhibitorok

Az immuterápiában alkalmazott gyógyszerek hatásának elve, hogy a daganatsejtek által is kiváltott, a saját egészséges sejtek védelmére szolgáló természetes immunszuppressziót gátolva (a gátlás gátlásaként), daganatellenes immunaktivációt eredményeznek, amelynek következtében az immunrendszer képes fellépni a daganatsejtek ellen, elpusztítva azokat. Többségében biomarkerek igazolásához kötött alkalmazásuk (PD-1, PDL-1, TMB, MSI). Áttörést hoztak a hematológiai és a szolid tumorok kezelésében egyaránt. A melanoma, tüdődaganatok, vesedaganatok, tripla negatív emlődaganatok és az MSI-pozitív béldaganatok, fej-nyak daganatok és nőgyógyászati daganatok esetében is hatékonyan alkalmazhatók.

A tumort infiltráló regulátor T-sejtek fontos szerepet játszanak a tumor immunszuppresszív mikrokörnyezetének kialakulásában, ezáltal a tumor növekedésében. Egy másik lehetőség, ha a daganatsejtek olyan felszíni molekulákat expresszálnak, amelyek a limfocitákat inaktivációra, apoptózisra késztetik. Ilyen folyamatokban szerepet játszó molekula a CTLA-4 (citotoxikus T-lym­phocita antigén-4), a PD-1 (programozott sejthalál protein-1), valamint ligandja, a PD-L1. Jelentőségüket mutatja, hogy a CTLA-4- és PD-1-receptorok felfedezéséért James P. Allison és Tasuku Honjo 2018-ban átvehették az orvosi Nobel-díjat. A T- és B-limfocitákon, makrofágokon és dendritikus sejteken fiziológiásan is expresszálódó PD-L1, amely a daganatsejtek felszínén is megtalálható, valamint a főleg makrofágok és dendritikus sejtek által expresszált PD-L2 a PD-1-hez való kötődéssel az immunreakció leállását, to­váb­bá a citotoxikus T-sejt apoptózisát vonja maga után (42). Az immunválasz-aktiváció azonban nem szelektív, nem csak daganatos szövetekre korlátozódik, ezért a kialakuló mellékhatások az egészséges szövetek elleni autoimmun reakciók formájában jelennek meg. Leggyakrabban a bőr, a tápcsatorna, a máj, a tüdő és az endokrin szervek érintettsége jelentkezik (az előfordulás sorrendjében). Ritkán, de életet veszélyeztető mellékhatásokként jelentkezhetnek a szíveredetű és neurológiai mellékhatások. Kezelésükben alapvető a korai felismerés és az immunszuppresszáns szerek megfelelő dózisban történő alkalmazása (43).

A PD-1/PDL-1-gátló kezelés során a leggyakrabban előforduló mellékhatás a bőrtünetek mellett a fáradtság (44, 45). A mellékhatások az esetek legnagyobb részében a kezelés kezdeti szakaszában, jellemzően az első 3 hónapban jelentkeznek. Az időfaktornak kiemelt szerepe van a mellékhatások elhárításában (4. táblázat).

CAR-T-sejtes kezelés és tumorinfiltráló limfocita (TIL)-kezelés

Mindkét módszer a páciens saját limfocitáit használja fel és a kardiovaszkuláris mellékhatásokat elsősorban a szövődményként esetenként jelentkező citokinfelszabadulási-szindrómával (CRS) hozzák összefüggésbe. A CAR-T (kiméra antigén receptor T) sejt kezelés esetén a T-limfocitákat ferezissel nyerik, transzfektálják egy specifikus T-sejt-receptort kódoló génnel, majd az így kapott CAR-T-sejteket szaporítják és visszaadják a páciensnek. Jelenleg refrakter akut limfocitás leukémia, refrakter agresszív diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) és refrakter myeloma multiplex kezelésére használják. Ref­rakter DLBCL esetében a medián OS az egy évet meghaladja, egyes közlések szerint a két évet is eléri (58).

A TIL-kezelés esetében a daganatból sebészileg távolítanak el, majd a preparátumból sejtes szuszpenziót készítenek általában enzimatikus úton. IL-2-vel aktiválják a T-limfocitákat, amik megemésztik a tumorsejteket. A T-limfociták további szaporításával 5-6 hét alatt érhető el a beadandó mennyiség. Limfocita-depléció céljából előkészítő kemoterápiát alkalmaznak, mielőtt beadnák a TIL-készítményt (59). Pozitív klinikai eredmények melanoma malignumban állnak rendelkezésre. Erősen előkezelt betegek körében 41%-ban észleltek szignifikáns tumorcsökkenést (parciális remissziót), a medián teljes túlélés 17 hónap volt (60).

Figyelemre méltó, hogy a CAR-T-sejtes kezelés esetén megfigyelhető a túlélési görbe ellapulása (plató alakul ki), illetve az, hogy a TIL-kezelésre reagáló betegségek 45%-a, ezen belül a komplett remissziót mutató esetek közel mindegyike (96%) remisszióban volt hároméves követés után. Ezek a jelenségek az immunrendszer tartós tumorellenes hatását, reaktivációját mutatják és a tartós gyógyulás lehetőségét rejtik magukban.

Következtetések

Az onko-kardiológia elindítója az antraciklinkezeléssel kapcsolatban kialakuló szívelégtelenség volt. Mostanra számos más CV-mellékhatásra is figyelemmel kell lenni. A klinikai vizsgálatoknak ma már elengedhetetlen része a kardiológiai követés. A CV-szövődmények önmagukban is jelentős morbiditással, esetenként mortalitással járhatnak. Azt is figyelembe kell venni, hogy a daganatellenes kezelés megszakítása vagy felfüggesztése szintén az életkilátások romlását okozhatja. Ezért kiemelt fontosságú a jelentős mellékhatások, így a CV-mellékhatások megelőzése, korai felismerése és megfelelő kezelése. Ugyancsak fontos az onkológusok és kardiológusok szoros együttműködése, ami a beteg­ellátáson túl (konzíliumok, multidiszciplináris megbeszélések) közös tudományos erőfeszítésben is meg kell, hogy nyilvánuljon.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy az összefoglaló közlemény megírásával kapcsolatban nem áll fenn velük szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.

 

IRODALOM

1. Guarneri V, de Azambuja E. Anthracyclines in the treatment of patients with early breast cancer. ESMO Open 2022; 7: 100461.
https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2022.100461

2. Longley DB, Harkin DP, Johnston PG. 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nat Rev Cancer 2003; 3: 330–8. https://doi.org/10.1038/nrc1074

3. Malet-Martino M, Jolimaitre P, Martino R. The prodrugs of 5-fluorouracil. Curr Med Chem Anticancer Agents. 2002; 2: 267–310.
https://doi.org/10.2174/1568011023354146

4. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, NCCN Guidelines, Version: 4.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/esophageal.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

5. Gastric Cancer, NCCN Guidelines Version 2.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

6. Hepatobiliary Cancers, NCCN Guidelines Version: 3.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

7. Pancreatic Adenocarcinoma, NCCN Guidelines Version: 1.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

8. Colon cancer, NCCN Guidelines Version 2.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

9. Rectal Cancer, NCCN Guidelines, Version: 3.2022, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf, Ellenőrizve: 2022.11.01.

10. Siveen KS, Prabhu K, Krishnankutty R, et al. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Signaling in Tumour Vascularization: Potential and Challenges. Curr Vasc Pharmacol 2017; 15: 339–351. https://doi.org/10.2174/1570161115666170105124038

11. Huang L, Jiang S, Shi Y. Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001–2020). J Hematol Oncol 2020;13:143.
https://doi.org/10.1186/s13045-020-00977-0

12. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol 2020; 21: 519–530. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30863-0

13. Curigliano G, Mueller V, Borges V, et al. Tucatinib versus placebo added to trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2+ metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB): final overall survival analysis. Ann Oncol 2022; 33:321–329.
https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.12.005

14. Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022; 386: 1143–1154. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2115022

15. Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2022; 386: 241–251.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112431

16. Iacovelli R, Ciccarese C, Bria E, et al. The Cardiovascular Toxicity of Abiraterone and Enzalutamide in Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer 2018;16: e645–e653. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2017.12.007

17. Matthews AA, Peacock Hinton S, et al. Endocrine therapy use and cardiovascular risk in postmenopausal breast cancer survivors. Heart 2021; 107: 1327–1335. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2020-317510

18. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 2006; 17 Suppl 7: vii10–4. https://doi.org/10.1093/annonc/mdl941

19. Amir E, Seruga B, Niraula S, et al. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1299–1309. https://doi.org/10.1093/jnci/djr242

20. Goldvaser H, Barnes TA, Seruga B, et al. Toxicity of extended adjuvant therapy with aromatase inhibitors in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018; 110: 31–39. https://doi.org/10.1093/jnci/djx141

21. Curigliano G, Azambuja E, Lenihan D, et al. Prevention, monitoring, and management of cardiac dysfunction in patients with metastatic breast cancer. Oncologist 2019; 24: e1034–e1043. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0773

22. Inamura, K., Takeuchi, K., Togashi, Y. et al. EML4-ALK lung cancers are characterized by rare other mutations, a TTF-1 cell lineage, an acinar histology, and young onset. Mod Pathol 2009;22, 508–515. https://doi.org/10.1038/modpathol.2009.2

23. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007 448: 561–6. https://doi.org/10.1038/nature05945

24. Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discov 2017; 7: 137–155.
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-16-1123

25. Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC Med 2022; 20:12. https://doi.org/10.1186/s12916-021-02207-x

26. Hrustanovic G, Bivona TG. RAS-MAPK in ALK targeted therapy resistance. Cell Cycle 2015;1 4: 3661–3662. https://doi.org/10.1080/15384101.2015.1096103

27. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised,open-label, phase 3 study. Lancet 2017; 389: 917–929. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30123-X

28. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol 2016;17:452-463. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00614-2

29. Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2020 ;383:2018-2029. https://doi.org/10.1056/nejmoa2027187

30. Wen, T., Wang, J., Shi, Y. et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia 2021;35, 312–332. https://doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6

31. Breccia M. Imatinib improved the overall survival of chronic myeloid leukemia patients in low- and middle-income countries: A therapeutic goal has been reached. EClinicalMedicine 2020; 19: 100277. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100277

32. Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2022; 33: 20–33. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.005

33. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626–32.
https://doi.org/10.1200/jco.2007.13.4452

34. Saussele S, Haverkamp W, Lang F, et al. Ponatinib in the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Leukemia: Recommendations of a German Expert Consensus Panel with Focus on Cardiovascular Management. Acta Haematol 2020; 143: 217–231.
https://doi.org/10.1159/000501927

35. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022; 43: 4229–4361. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac244

36. Welsh SJ, Corrie PG. Management of BRAF and MEK inhibitor toxicities in patients with metastatic melanoma. Ther Adv Med Oncol. 2015; 7: 122–36. https://doi.org/10.1177/1758834014566428

37. Liszkay G, Balatoni T. Néhány aktuális kérdés melanómában [Actual points of melanoma management]. Magy Onkol 2022; 66: 134–139.

38. Grothey A, Fakih M, Tabernero J. Management of BRAF-mutant metastatic colorectal cancer: a review of treatment options and evidence-based guidelines. Ann Oncol 2021; 32: 959–967. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.206

39. Sforza V, Palumbo G, Cascetta P, et al. BRAF Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel) 2022; 14: 4863.
https://doi.org/10.3390/cancers14194863

40. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol 2021; 32: 309–322. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.11.014

41. McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol 2017; 35: 3279–3289.
https://doi.org/10.1200/jco.2017.72.6679

42. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/
docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5×11.pdf
2018.11.08

43. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (suppl 4): 119−142. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx225

44. Naidoo J, Page DB, Li BT, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015; 26: 2375–2391
https://doi.org/10.1093/annonc/mdv383

45. Kumar V, Chaudhary N, Garg M, et al. Current diagnosis and management of immune related adverse events (irAEs) induced by immune checkpoint inhibitor therapy. Front Pharmacol 2017;8:49. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00049

46. Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S, et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab. Ann Oncol 2017; 28: 368–376. https://doi.org/10.1093/annonc/mdw443

47. Lacouture ME, Wolchok JD, Yosipovitch G, et al. Ipilimumab in patients with cancer and the management of dermatologic adverse events. J Am Acad Dermatol 2014; 71: 161–169. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2014.02.035

48. Belum VR, Benhuri B, Postow MA, et al. Characterisation and management of dermatologic adverse events to agents targeting the PD-1 receptor. Eur J Cancer 2016; 60: 12–25. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2016.02.010

49. Beck KE, Blansfield JA, Tran KQ, et al. Enterocolitis in patients with cancer after antibody blockade of cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4. J Clin Oncol 2006; 24: 2283–2289. https://doi.org/10.1200/jco.2005.04.5716

50. Gupta A, De Felice KM, Loftus EV, et al. Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 406–417. https://doi.org/10.1111/apt.13281

51. Collins M, Michot JM, Danlos FX. Gastrointestinal immune related adverse events associated with programmed-death 1 blockade. J Crohns Colitis 2017; 11 (suppl 1): S237. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjx002.440

52. Nishino M, Sholl LM, Hodi FS, et al. Anti-PD-1-related pneumonitis during cancer immunotherapy. N Engl J Med 373: 288–290, 2015.
https://doi.org/10.1056/nejmc1505197

53. Vogel WV, Guislain A, Kvistborg P, et al. Ipilimumab-induced sarcoidosis in a patient with metastatic melanoma undergoing complete remission. J Clin Oncol 2012; 30: e7–e10. https://doi.org/10.1200/jco.2011.37.9693

54. Torino F, Consello SM, Salvatori R. Endokrinological side –effects of immune checkpoint inhibitors. Curr. Opin Oncol 2016; 28: 278–287.
https://doi.org/10.1097/cco.0000000000000293

55. Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 709–717. https://doi.org/10.1200/jco.2016.68.2005

56. Dadu R, Zobniw C, Diab A. Managing adverse events with immune checkpoint agents.Cancer J 2016; 22: 121–129.
https://doi.org/10.1097/ppo.0000000000000186

57. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer 2017; 5: 95. https://doi.org/10.1186/s40425-017-0300-z

58. Ernst M, Oeser A, Besiroglu B, et al. Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2021; 9: CD013365.
https://doi.org/10.1002/14651858.cd013365.pub2

59. Kumar A, Watkins R, Vilgelm AE. Cell Therapy With TILs: Training and Taming T Cells to Fight Cancer. Front Immunol. 2021; 12: 690499.
http://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2021.690499

60. Dafni U, Michielin O, Lluesma SM, et al. Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2019; 30: 1902–1913. https://doi.org/10.1093/annonc/mdz398