SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

Congenital Heart Disease Associated With Pulmonary Hypertension

█ Review

Authors:
Bálint Olga Hajnalka, Ablonczy László, Temesvári András
Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest

Summary

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is one of the most severe complication in congenital heart disease. As a consequence of demographic changes in adult congenital population, there is a trend toward less simple shunts and more complex lesions associated to PAH. PAH has prognostic significance, and increases mortality/morbidity in congenital patients. The entire spectrum of PAH specific therapy is available, and it has been shown that is effective in improving the prognosis in these patients.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2020 | VOLUME 50, Supplement B

Összefoglalás

A pulmonalis artériás hipertónia (PAH) a kongenitális szívbetegségek egyik legsúlyosabb szövődménye. A felnőtt kongenitális betegek demográfiai adatainak változásával kevesebb az egyszerű sönthöz, és több a komplex kongenitális vitiumhoz köthető PAH. A PAH jelentősen rontja a prognózist, és növeli a mortalitást és a morbiditást ebben a betegcsoportban. A specifikus PAH-kezelés teljes spektruma elérhető sönthöz köthető PAH-ban is, és a betegek prognózisa bizonyítottan javítható a kezeléssel.

Bevezetés

A felnőtt kongenitális szívbeteg populáció igen heterogén csoportot alkot, amelyben megtalálható az egyszerű söntös, a komplex palliált vagy rekonstrukciós műtéteken átesett beteg is. A kongenitális szívbetegségek kevesebb mint 5%-a szövődik pulmonalis artériás hipertóniával (PAH). Az Eisenmenger-szindróma kialakulására a PAH-os betegek között nincs pontos adat (1, 2). A PAH megjelenése jelentős életminőség- és életkilátás-romláshoz vezet (3), korlátozza a rekonstrukciós műtétek lehetőségét, az esetek többségében pedig a magas mortalitás miatt kontraindikálttá válnak a terhesség és a nonkardiális műtétek. Amennyiben cianózis is van, hosszú távon többszervi betegségek társulása várható.

Definíció és patomechanizmus

Hemodinamikai definíció szerint akkor áll fenn pulmonalis hipertónia, ha az átlagos artériás vérnyomás a tüdőartériában nyugalomban 25 Hgmm fölé emelkedik (4). A söntös vitiumok egy részében a nagy bal-jobb sönt okozta pulmonalis flow generálja a magas pulmonalis nyomást, ugyanakkor a pulmonalis rezisztencia (PVR) alacsony (<3 Wood egység, WE). Ez általában jellemző pitvariseptum-defektusra, ilyenkor a Qp/Qs >1,5. Ezen állapot progressziójával a PVR növekedésével (>3 WE) csökken a pulmonalis flow, és a bal-jobb sönt is csökken, ekkor már sönthöz köthető PAH-ról beszélünk. További PVR-emelkedés mellett a sönt megfordul, jobb-bal lesz, a beteg cianotikussá válik; állapotát Eisenmenger-szindrómának nevezzük.

A hemodinamikai viszonyokra reagáló jobbkamrai remodelling nagyban befolyásolja a betegek prognózisát. A kongenitális vitiumos PAH jobb túlélést mutat az egyéb etiológiájú PAH-hal szemben (pl. idiopátiás PAH). Ez azzal magyarázható, hogy:

  • a jobb kamra kongenitális vitiumokban jobban adaptálódik a magas nyomásra, főleg, ha a születés utáni időszakban nem veszítette el az „edzettségét”;
  • Eisenmenger-szindrómában a pulmonalis keringés folyamatosan profitált a jobb-bal sönt okozta dekompresszióból;
  • a söntös betegeknek „jobb” a terhelésre adott válaszuk, mivel a növekvő jobb-bal sönt mellett képesek a perctérfogatukat is megemelni (természetesen ezt a cianózis fokozódása árán teszik!).

Klasszifikáció

A sönthöz köthető PAH klasszifikációját (4, 5) már nem használjuk, de továbbra is irányt mutat a betegkezelési stratégiánkban:

  1. csoport: Eisenmenger-szindróma – csak specifikus PAH gyógyszeres kezelésére alkalmas, söntzárás tilos.
  2. csoportba: közepes-nagy pitvari- vagy kamraiseptum-defektusok magas pulmonalis flow-val, illetve alacsony-közepes PVR-emelkedéssel, és cianózis nélkül. Söntműtét, szükség szerint specifikus kezelés jön szóba.
  3. csoportban: kis söntök. Itt a sönt okozta jobbszívfél-volumenterhelés nem magyarázza a pulmonalis vascularis betegség súlyosságát. Ebben a betegcsoportban felmerül az asszociált idiopátiás PAH-etiológia, amely befolyásolhatja a további kezelési stratégiát (IPAH-ként kezelni, és nem zárni a söntöt).
  4. csoport: a korrekciós szívműtét utáni állapot. Itt műtét után perzisztáló vagy rekurrens PAH-ról van szó anélkül, hogy a betegeknek szignifikáns reziduális söntjük maradt volna.

Epidemiológia

A kongenitális vitiumok mellett kialakult PAH érinthet bármilyen korosztályt, de incidenciája növekszik az egyszerű söntök esetén a korral, és gyakoribb a későn zárt söntöknél. A legutóbbi felmérés alapján 3,2%-ban fordul elő PAH a kongenitális vitiumok között, és gyakoribb posttricuspidalis söntök esetén (6). A Down-szindrómás betegeknél a PAH korábban jelenik meg, és agresszívebb lefolyású (7, 8).

Klinikai kórkép

A PAH-os felnőtt kongenitális betegek kórképét a csökkenő funkcionális állapot uralja. A betegek gyakran fiatal felnőttkorra (20-30 éves) válnak cianotikussá, hematokritjuk megemelkedik. A krónikus szívelégtelenség tünetei súlyosbodnak a hypoxia, illetve a cianózis progressziójával, de a betegek többsége még évekig kompenzált marad. A palpitáció gyakori, általában pitvarfibrilláció vagy flutter okozza. A syncope inkább a labilis hemodinamikának (inadekvát perctérfogat) tudható be, mint a ritmuszavarnak.

Eisenmenger-szindrómában, a kialakult cianózis miatt ugyanúgy számolnunk kell a vérzés veszélyével, mint a trombózishajlammal (okok: kóros thrombocyták, abnormális koagulációs folyamat). Az agyi történések hátterében akár paradox embolizáció, cerebrális vénás trombózis vagy intracranialis vérzés is állhat. Ezek a betegek agytályogra is hajlamosak. Más szervi érintettség sem ritka, mint pl. cholelithiasis, cholecyastitis, hypertrophiás osteoarthropathiák (hypoxia miatt), köszvény (hyperurikaemia), urát nephropathia és veseelégtelenség.

A kongenitális vitiumok mellett kialakult PAH-ban a halálozás leggyakoribb oka a hirtelen szívhalál (30%) és szívelégtelenség (25%) (1, 2). A kór természetes lefolyását jelentősen befolyásolja a terhesség, a nonkardiális műtétek okozta perioperatív halálozás és az infekciók (agytályog, infectiv endocarditis).

Diagnosztikus algoritmus

Az anamnézis, fizikális vizsgálat, nyugalmi szaturációmérés, EKG, mellkasröntgen és echokardiográfia általában elegendő a PH-gyanú felvetésére. A jobbszívfél-katéterezés alapján állítjuk fel a diagnózist. Meg kell mérni a következőket: közép pulmonalis artériás nyomás, pulmonalis vaszkuláris rezisztencia, perctérfogat (becslés Fick-módszerrel), wedge-nyomás és söntmérték. Vazoreaktivitást ritkán mérünk söntös betegnél. Amennyiben igazolódik a diagnózisunk, a PVR dönti el, a sönt zárható-e, vagy sem. Továbbá a funkcionális­állapot-felmérés (NYHA osztály, 6 perces járásteszt, spiroergometria), és a BNP segít a rizikóbecslésben, illetve a kezelési javaslatban (monoterápia vagy kombinációs specifikus PAH-kezelés). A kongenitális szívbetegek sajátossága, főleg Eisenmenger-szindróma esetén, hogy fluktuáló a funkcionális állapotuk (NYHA osztály), emiatt gyakran az állapotromlás megállapításához hosszabb időre van szűkség.

Kiegészítő vizsgálatokként TE, szív-MR és mellkas-CT angióra szükség lehet a komplex anatómiai viszonyok feltérképezésére. Vérköpés esetén mellkas-CT angio jön szóba, ekkor a tüdőartériák trombózisa, illetve intrapulmonalis vérzés vagy infarktus tisztázandó. A rutin laborvizsgálatok rendszeres vérképet, elektrolit-, vese-, májfunkció- és húgysavszintet tartalmaznak. Cianózis mellett a kompenzált errythrocytosist kell igazolni, illetve a vashiányos állapotot kizárni (stabil állapotban transferrinszaturáció- és szérumferritin-mérés javasolt; az MCV félrevezető lehet). Hiperviszkozitás mellett az INR gyakran magas, higítani kell a mintát.

Kezelés

A sönthöz köthető PAH speciális kezelésére nemcsak kongenitális, de PAH-ban jártas specialistára is szükség van. A jó funkcionális állapot fenntartására, illetve a túlélést befolyásoló szövődmények kivédésére a következők ajánlottak: kiszáradás kerülése, oltás, (évente influenza, 3 évente pneumococcus ellen), infectiv endocarditis profilaxis (cianózis mellett), rendszeres venasectio mellőzése, vashiányos állapotok rendezése, sinusritmus fenntartása (antiaritmia-kezelés) és jobbszívfél-elégtelenség korai kezelése (diuretikum, digoxin). Pulmonalis hipertónia és cianózis mellett, antikoaguláns-terápia csak magas tromboembólia-rizikó esetén jön szóba (pitvarfibrillació vagy flutter, reccurens tromboembólia vagy mechanikus műbillentyű). A nem szívsebészeti műtéteket, amennyire lehetséges, kerülni kell, ha elengedhetetlen, akkor veleszületett szívbetegségekben jártas aneszteziológus jelenléte szükséges. Terhesség kontraindikált. Nem bizonyított, hogy az éjjeli oxigénterápia növelné a túlélést, viszont jó placebohatással bír.

Söntzárás

A sönt zárásának fő indikációja a krónikus pulmonalis érhálózatra nehezedő volumen- és nyomásterhelés elkerülése, amely idővel a pulmonalis vasculatura átalakulásához (magas PVR) vezet, és indirekt módon a kamrák terheléséből adódó diszfunkcióhoz, szívelégtelenséghez. Akkor nem túl késő a sönt zárása, ha a PVR <3 WE, de 3 és 5 (4-8 PVR-index) között PVR mellett individuálisan döntünk a zárásról ± specifikus PAH-kezelésről (4, 9). Magas PVR (>5 WE) esetében specifikus PAH-kezelés, jobbszívfél-katéterezés kontroll és újabb értékelés szükséges. Ha kezelés hatására a PVR <5 WE-re csökkent, akkor a sönt zárása megfontolandó, viszont kis reziduális defektus megtartása ajánlott (például secundum pitvariseptum-defektus esetén biztonságosnak látszik a fenesztrált occluderrel történő zárás az úgynevezett szürkezónában – még kevés a tapasztalat) (9-11). Nem ritka esetben normális a PVR, zárjuk a söntöt, és később megjelenik a PAH-ra jellemző klinikum, ilyenkor újabb kivizsgálás (jobbszívfél-katéterezés) szükséges, és ha kialakult a PAH, ennek gyógyszeres kezelése. Cianotikus, Eisenmenger-szindrómás betegnél nem zárunk söntöt.

PAH-specifikus kezelés

Számos pulmonalis vazodilatátor gyógyszercsoportnak bizonyították a hatékonyságát idiopátiás PAH-ban (NO, endothelinreceptor-antagonisták [ERA], 5-ös típusú foszfodieszteráz-inhibitorok [PDE5i], guanilcikláz-inhibitorok, prosztaciklinek). Kevés a tapasztalat az újabb generációjú pulmonalis vazodilatátorokkal, mint amilyen a macitentan (12), a selexipag (13) vagy a riociguat (14). Tény, hogy az egyszerű zárt söntös betegek benne voltak ezen gyógyszerek ajánlását alátámasztó, randomizált vizsgálatokban, és így feltételezhető, hogy hasonlóan hatásosak a sönthöz kötött PAH-ban, mint az idiopátiás PAH-ban. Mindezek mellett Eisenmenger-szindrómában a mai napig csak a bosentanhoz köthető randomizált, placebokontrollált vizsgálat létezik, amely célzott vazodilatátor szerként bizonyította hatásosságát (egyszerű söntök, Down-szindróma nélkül) (BREATHE – Bosentan Randomised Trial of Endothelin Antagonist THErapy) (15). Ezért az érvényben lévő szakmai útmutatók a bosentant még mindig az első választandó szernek tartják Eisenmenger-szindrómában (4). A tapasztalatunk is azt mutatja, hogy a betegek egy része ezen monoterápiával hosszú távon stabilan tartható. Ugyanakkor a közel 10%-os májtoxicitás gyógyszerosztályon belüli cserére (pl. macicentan), vagy PDE-re (sildenafil, tadalafil) történő váltásra ösztönöz. Tekintettel a downos betegek nem kicsi csoportjára, a PDE5-inhibitorok a mellékhatás- és a compliance-profiljukból adódóan még előnyösebbek is lehetnek (például nem szükséges a májfunkciót havonta ellenőrizni, mint a bosentan mellett). Kisebb esetszámú, randomizált, placebokontrollált vizsgálatokban az Eisenmenger-szindrómás betegnél a sildenafil javította a járástávolságot, a hemodinamikát és a funkcionális állapotot (16, 17).

A legtöbb centrum manapság sönthöz köthető PAH-ban a szekvenciális kezelési stratégiát használja, és perzisztáló panaszok vagy klinikai romlás mellett a monoterápia kiegészítése történik (ERA-hoz adott PDE5i vagy szükség esetén ennek tovább bővítése prosztaciklinnel) (18, 19). Ha az idiopátiás PAH kezelésének irányelvét követjük, miszerint a kombinációs kezelés minél korábbi alkalmazása a leghatásosabb, akkor a betegek többségénél rizikóstratifikáció alapján kettős vagy hármas kombinációs terápiát kellene alkalmaznunk. Ez abból adódik, hogy a betegek nagy része eléri a hemodinamikai paraméterek szempontjából közepes vagy magas rizikószintet (20), de funkcionálisan a hosszú évtizedes adaptáció révén még enyhe rizikócsoporthoz tartozik (pl. NYHA funkcionális állapot). A parenterális prosztaciklinek használatára is egyre több adat van. Az iv. prosztaciklinek sönt mellett hatékonyak, de ott van a paradox embólia és az infekciók veszélye. Ebben az esetben inkább per os, szubkután vagy inhalációban adható prosztaciklinek javasoltak. Egy friss közlemény alapján a szubkután treprostinil sönthöz kötött PAH-ban, illetve Eisenmenger-szindrómában is biztonságos és hatásos volt (járástávolság-, szaturáció- és hemodinamikai javulást értek el) (21, 22).

Következtetés

A demográfiai adatokat számba véve a felnőtt kongenitális populáció korosodásával a veleszületett szívbetegséghez társuló PAH egyre nagyobb kihívást jelent a mindennapi gyakorlatban. Speciális centrumokban történő szűrés, ellátás, illetve adekvát kezelés elengedhetetlen. Az új pulmonalis vazodilatátorkezelések teljes spektruma alkalmazható a sönthöz kötött PAH-ban is, hasonló kezelési elveket követve, mint az idiopátiás PAH-ban.

Irodalom

1. Marelli AJ, Mackie AS, Ionescu-Ittu R, et al. Congenital heart disease in the general population: changing prevalence and age distribution. Circulation 2007; 115: 163–172.

2. Diller GP, Dimopoulos K, Broberg CS, et al. Presentation, survival prospects, and predictors of death in Eisenmenger syndrome: a combined retrospective and case-control study. Eur Heart J 2006; 27: 1737–1742.

3. van der Velde ET, Vriend JW, Mannens MM, et al. CONCOR, an initiative towards a national registry and DNA-bank of patients with congenital heart disease in the Netherlands: rationale, design, and first results. Eur J Epidemiol 2005; 20: 549–557.

4. H Kaemmerer, C Apitz, K Brockmeier, et al. Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease: Updated recommendations from the Cologne Consensus Conference 2018. Int. J of Cardiol. 272 (2018) 79–88.

5. Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(Suppl.1): S43–S54.

6. van Riel AC, Schuuring MJ, van Hessen ID, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol 2014; 174: 299–305.

7. Malec E, Mroczek T, Pajak J, et al. Results of surgical treatment of congenital heart defects in children with Down’s syndrome. Pediatr Cardiol 1999; 20: 351–354.

8. Suzuki K, Yamaki S, Mimori S, et al. Pulmonary vascular disease in Down’s syndrome with complete atrioventricular septal defect. Am J Cardiol 2000; 86: 434–437.

9. Steele PM, Fuster V, Cohen M, et al. Isolated atrial septal defect with pulmonary vascular obstructive disease – long-term follow-up and prediction of outcome after surgical correction. Circulation 1987; 76: 1037–1042.

10. Humenberger M, Rosenhek R, Gabriel H, et al. Benefit of atrial septal defect closure in adults: impact of age. Eur Heart J 2011; 32: 553–560.

11. Yong G, Khairy P, De Guise P, et al. Pulmonary arterial hypertension in patients with transcatheter closure of secundum atrial septal defects: a longitudinal study. Circ Cardiovasc Interv 2009; 2: 455–462.

12. T. Pulido, I. Adzerikho, R. N. Channick, et al, Macitentan and morbidity and mortality
in pulmonary arterial hypertension, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 809–818.

13. O. Sitbon, R. Channick, K. M. Chin, et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 2522–2533.

14. S. Rosenkranz, H.A. Ghofrani, M. Beghetti, et al, Riociguat for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease, Heart 101 (2015) 1792–1799.

15. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, et al. Bosentan Randomized Trial of Endothelial Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006; 114: 48–54.

16. Singh TP, Rohit M, Grover A, et al. A randomized, placebocontrolled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension. Am Heart J 2006; 151: 851 e1–e5.

17. Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148–2157.

18. Karlócai K, Ablonczy L, Ágoston G, et al. Szemléletváltás a pulmonalis artériás hipertónia kezelésében Card Hung Suppl. B. 2020; 50: B1–B6.

19. K. Iversen, A.S. Jensen, T.V. Jensen, et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, doubleblinded trial, Eur. Heart J. 31 (2010) 1124–1131.

20. Faludi R. Rizikóstratifikáció – a pulmonalis hipertónia kezelésének vezérfonala. Card Hung Suppl B 2020; 50: B7–B11.

21. Skoro-Sajer N, Gerges C, Balint OH, et al. Subcutaneous treprostinil in congenital heart disease – related pulmonary arterial hypertension. Heart. 2018 Jul; 104(14): 1195–1199. doi: 10.1136/heartjnl-2017-312143. Epub 2018 Feb