GLP1-receptor agonists – antidiabetic drugs with cardiovascular benefit

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2020.50.4.283

Authors:
Jermendy György¹
¹Bajcsy-Zsilinszky Kórház és Rendelőintézet, Budapest
Levelezési cím:
Dr. Jermendy György, 1106 Budapest, Maglódi út 89–91.
E-mail: gyjermendy@gmail.com

Summary

GLP1-receptor agonists should be considered as relatively new antihyperglycemic agents for treating patients with type 2 diabetes. They can be used subcutaneously, while the first oral derivative agent (semaglutid tablet) will be available soon in 2020. GLP1-receptor agonists proved to be safe in cardiovascular trials, however, cardiovascular benefits were also observed in certain trials. In this article, results of randomized, controlled cardiovascular trials with GLP1-receptor agonists published between 2015 and 2019 are reviewed. No effect differences were observed between patients with cardiovascular risk factors only and those with established cardiovascular diseases in five trials with cardiovascular benefit. This result strengthens the view that stratifying cardiovascular risk rather than making a distinction between primary and secondary prevention should be considered more appropriate when considering the initiation of antihyperglycemic therapy with GLP1-receptor agonists in patients with type 2 diabetes. The results of cardiovascular trials with GLP1-receptor agonists provided substantial arguments for considering cardiovascular risks at treatment initiation or combination. Several guidelines were updated in 2019 underlying the importance of using antidiabetic drugs with proven cardiovascular benefit in patients with type 2 diabetes and high or very high cardiovascular risk. For this reason, diabetologists and cardiologists should work in close collaboration.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2020 | VOLUME 50, ISSUE 4

Összefoglalás

A GLP1-receptor-agonisták a 2-es típusú diabétesz antihyperglykaemiás kezelésében használatos új antidiabetikumok. Injektábilis készítmények, az első orális változat (szemaglutid tabletta) várhatóan 2020 második felében fog a hazai betegek rendelkezésére állni. A GLP1-receptor-agonisták kardiovaszkuláris szempontból valamennyien biztonságosak, de használatuk során – készítménytől függő mértékben – kardiovaszkuláris előny is várható. A jelenlegi közlemény a GLP1-receptor-agonistákkal a 2015–2019 között publikált hét nagy, randomizált, kontrollált klinikai tanulmány eredményeit összegzi. Az előnyös kardiovaszkuláris hatást bizonyító öt tanulmány metaanalízise szerint a kimeneteli események alakulása terén nem volt értékelhető különbség az átvészelt/igazolt kardiovaszkuláris betegségben szenvedők és a csak kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkezők között. Ez azt jelenti, hogy az antihyperglykaemiás terápia megválasztása terén éles határral nem különülnek el a teendők a primer és a szekunder prevenció terén. Az áttekintett klinikai tanulmányok nagyban hozzájárultak ahhoz, hogy a 2-es típusú diabéteszben kiemelt jelentőségűvé vált a kardiovaszkuláris kockázat mérlegelése. A 2019-ben megújult szakmai irányelvek egyértelműen ajánlják, hogy a nagy vagy igen nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező 2-es típusú cukorbetegek antihyperglykaemiás terápiája tartalmazzon kardiovaszkuláris előnnyel bizonyítottan rendelkező készítményt. Ennek a terápiás lépésnek a sikerét a diabetológusok és kardiológusok együttműködése alapozhatja meg.

A diabetológiai gyakorlatban a cukorbeteg-gondozás vezető elve hosszú éveken keresztül a minél jobb anyagcsere-egyensúly elérésére való törekvés volt. Ennek indokoltságát 1-es típusú diabéteszben az 1993-ban publikált DCCT-vizsgálat (Diabetes Control and Complications Trial) eredménye és annak évtizedekre elnyúló utánkövetése igazolta: intenzív inzulinkezeléssel tartósan jó anyagcserehelyzet biztosítható, ennek révén a microangiopathiás szövődmények (retino-, neuro- és nephropathia diabetica) megelőzhetők, illetve progressziójuk csökkenthető (1). A kardiovaszkuláris események terén az előny azonban csak az utánkövetés során vált igazolhatóvá, megalapozva ezzel a metabolikus memória fogalmát (2, 3). A cukorbeteg-populáció döntő többségét a 2-es típusú diabéteszben szenvedők alkotják, ebben a diabétesztípusban a terápiás törekvéseink szemlélete az elmúlt néhány évben jelentősen megváltozott. A változást egyrészt az generálta, hogy a 2008–2009-ben publikált nagy, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok (amelyek az akkor használatos készítményekkel a jobb vs. kevésbé jó anyagcserehelyzet hatását ítélték meg) kissé kiábrándító eredménnyel zárultak: a kardiovaszkuláris események terén a vizsgálat tartama alatt előnyt nem lehetett igazolni (4, 5, 6). Kicsit kedvezőbb kép bontakozott ki a UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) utánkövetéséből, amikor is kiderült, hogy a metabolikus örökség révén végül a kardiovaszkuláris szövődmények előnyösebben alakultak a korábban intenzíven (vs. konvencionálisan) kezeltek körében (7, 8, 9). Ebben a diabétesztípusban azonban a szemléletváltozást a 2008 után elindult, ún. kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok eredményei alapozták meg.
A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok elvégzését a hatóságok (a rosiglitazonnal kapcsolatos váratlan, kedvezőtlen megfigyelést követően) azért írták elő 2008-ban, hogy kardiovaszkuláris szempontból aggályos készítmény ne kerülhessen be a mindennapi klinikai gyakorlatba (10). Az előírás nyomán minden új, innovatív antidiabetikum kardiovaszkuláris biztonságosságát megfelelően kivitelezett tanulmánnyal dokumentálni kell. Az antidiabetikumok terén érdekelt gyógyszerfejlesztő cégek sorra indították el az új, innovatív antidiabetikumokkal ezeket a vizsgálatokat a 2-es típusú diabéteszben szenvedő, fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező betegek körében.
A diabetológia terén az elmúlt mintegy másfél évtizedben három új, innovatív hatástani csoport képviselőit ismerhettük meg, a forgalomba került készítmények a 2-es típusú diabétesz új terápiás megközelítését biztosították. A DPP4 (dipeptidilpeptidáz-4)-gátlók orális antidiabetikumok, hazánkban öt képviselőjét használjuk. Kardiovaszkuláris szempontból ugyan biztonságosak, de ezen a téren többletelőnnyel nem rendelkeznek (11). Az SGLT (nátrium-glükóz kotranszporter)-2-gátlók szintén orális antidiabetikumok, amelyekről a 2015–2019 között végzett randomizált klinikai vizsgálatok nyomán kiderült, hogy az antihyperglykaemiás hatáson túlmutató kardiológiai és nefrológiai előnnyel is rendelkeznek (12, 13). A GLP1 (glükagonszerű-peptid-l)-receptor-agonisták első képviselői injektábilis készítmények voltak, 2020-ban azonban az első orális kiszerelésű forma megjelenése is várható. A GLP1-receptor-agonisták kardiovaszkuláris szempontból valamennyien biztonságosak, de használatuk során – készítménytől függő mértékben – kardiovaszkuláris és renális előny is várható (14, 15). A jelenlegi közlemény a GLP1-receptor-agonisták hatásmechanizmusának rövid áttekintése után a 2015–2019 között végzett nagy klinikai tanulmányok eddigi eredményeit összegzi, rámutatva arra, hogy az új evidenciák nyomán hogyan került előtérbe 2-es típusú diabéteszben a kardiovaszkuláris kockázat kiemelt jelentőségű mérlegelése. A közlemény a szakmai útmutatók ezzel kapcsolatos új ajánlásainak összegzésével, s a közeljövő várható fejleményeinek áttekintésével zárul.

A GLP1-receptor-agonisták hatásmechanizmusa

Az injektábilis GLP1-receptor-agonisták eléggé heterogén hatástani csoportot alkotnak. Ebből adódóan alapvető hatásmechanizmusukon túlmenően sajátos tulajdonságaikkal összefüggő egyedi jellegzetességekkel is rendelkeznek (16).
A GLP1-receptor-agonisták az inkretintengelyen hatnak – hatástani csoportra jellemző általános tulajdonságként – ellenállnak a DPP4-enzim degradációt eredményező hatásának. A csoport valamennyi képviselője a pancreas béta- és alfa-sejtein hatva, glükózdependens módon javítja az inzulinszekréciót és csökkenti a glükagonelválasztást. Alkalmazásuk 2-es típusú diabéteszben lehetséges, csökkentik az éhomi és az étkezés utáni vércukor, illetve a HbA1c értékét. Csökkentik az étvágyat, fokozzák a teltségérzést, csökken a testsúly, valamelyest mérséklődik a vérnyomás, idővel javul a lipidprofil. Antihyperglykaemiás hatáson túlmutató olyan pleiotrop tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek kardiovaszkuláris és renális szempontból hosszabb távon előnyt jelentenek a betegek számára. Egyes képviselőik esetében jelenleg humán körülmények között vizsgálják az NAFLD (nem alkoholos zsírmáj) befolyásolásának lehetőségét. Az antiateroszklerotikus hatás összetett, a kardiovaszkuláris védelem hátterében a metabolikus környezet javulása, a testsúly csökkenése, a klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezők előnyös változása áll, de szerepe van a szív- és érrendszerben található GLP1-receptorokra kifejtett közvetlen hatásoknak is (1. táblázat).
Külön említést érdemel, hogy a GLP1-receptor-agonista készítmények a hypoglykaemia kockázatát önmagukban alkalmazva – a glükózdependens hatásmóddal összefüggésben – érdemben nem növelik. Kombinációs terápiában alkalmazva hypoglykaemia előfordulhat, de ilyenkor általában ki szokott derülni, hogy a túl alacsony vércukorérték kialakulásáért a jelen lévő szulfanilurea-készítmény vagy inzulin a felelős. A hypoglykaemia-kockázat csökkentése nemcsak diabetológiai, hanem kardiológiai szempontból is fontos, hiszen a túl alacsony vércukorértékek provokálhatják a kamrai ectopiákat, a malignus ritmuszavarok kialakulását, amelyek olykor (gyakrabban az éjszakai órákban) súlyos vagy fatális következményekkel is járhatnak. Ezért fontos az antihyperglykaemiás terápia bővítésekor, hogy olyan készítményt válasszunk, amely úgy javítja a glikémiás kontrollt, hogy nem növeli a hypoglykaemia kockázatát.
Csoportosításuk történhet szerkezetük alapján (exendin-4-alapú, GLP1-alapú), farmakokinetikai tulajdonságaik alapján (rövid és hosszú hatásúak) és méretük alapján (kis és nagy molekulasúllyal rendelkezők) (2. táblázat). A klinikai gyakorlatban az utóbbi meghatározza az adagolás gyakoriságát, ami a betegek életminősége szempontjából fontos körülmény. Az egyedi tulajdonságokkal összefüggésben egyes készítményeknél markánsabban jelenik meg a testsúlycsökkentő hatás, aminek jelentősége a betegek jó részében felértékelődik. A táblázatban szereplő albiglutidot regisztrálták, a kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatot is elvégezték, a készítmény azonban üzletpolitikai meggondolások nyomán mind ez ideig nem került forgalomba. Az injektábilis szemaglutid hazánkban közel két éve elérhető, heti egyszeri adagolású GLP1-receptor-agonista. A készítménynek azonban per os adagolható változatát is kifejlesztették, ezzel kapcsolatban a regisztrációhoz szükséges vizsgálatokat (PIONEER) elvégezték, a kardiovaszkuláris – regisztráció előtti (pre-approval) – vizsgálat eredményei is ismeretesek, a készítmény hazai bevezetése 2020 második felében várható.
A diabetológiai gyakorlatban fontos, hogy néhány éve elérhetővé váltak a GLP1-receptor-agonista + bázisinzulin fix kombinációk is, hazánkban saját tapasztalatokat a liraglutid + degludek inzulin, illetve a lixiszenatid + glargin inzulin 100 E/ml készítményekkel szerezhettünk.

GLP1-receptor-agonisták kardiovaszkuláris biztonságosságát/előnyét megítélő randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok

A készítményeket a 2-es típusú diabétesz kezelésében alkalmazzuk, jellemző módon kombinációs kezelési formában. Az antihyperglykaemiás kezelés első szere a jelenleg érvényes diabetológiai jellegű szakmai irányelvek szerint a metformin. A továbblépésnél napjainkban jelentősen felértékelődött a választandó antidiabetikum bizonyított kardiovaszkuláris (és renális) előnye. Ilyen előnnyel jelenleg a GLP1-receptor-agonisták egyes készítményei, illetve az SGLT-2-gátlók rendelkeznek.
A GLP1-receptor-agonisták kardiovaszkuláris biztonságosságát (és előnyét) igazoló tanulmányok eredményeit 2015-től kezdődően ismerhettük meg. Az egyes tanulmányok fontosabb alapadatait a 3. táblázat, eredményeit a 4. táblázat összegzi. A vizsgálatokat – csak a leglényegesebb adatokat említve – a publikáció időrendjében soroljuk fel.

ELIXA
Az ELIXA-vizsgálat (Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome) igen nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező (akut koronáriaszindrómát fél éven belül elszenvedett, vagy instabil angina miatt hospitalizált) 2-es típusú diabéteszben szenvedők körében igazolta, hogy a lixiszenatid kardiovaszkuláris szempontból biztonságos készítmény (a noninferioritás teljesült). A medián 2,1 évig tartó tanulmány kardiovaszkuláris előnyt azonban nem bizonyított (17). Mint a későbbiekben kiderült, akut koronáriaszindrómát szenvedő betegek körében a későbbiekben nem végeztek kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatot.

EXSCEL
Az EXSCEL-vizsgálatot (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) a heti egyszeri exenatid kardiovaszkuláris biztonságosságának megítélése érdekében tervezték 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek körében. Az elsődleges végpont alapján a heti egyszeri exenatid kardiovaszkuláris biztonságossága igazolódott, de szuperioritást a placeboághoz viszonyítva kimutatni nem lehetett (esélyhányados 0,91; 95% CI: 0,83–1,00; p <0,001 for noninferiority, p=0,06 for superiority). Figyelmet érdemel az összmortalitás alakulása (esélyhányados 0,86; 95% CI: 0,77–0,97), amelyet nem minősítettek szignifikánsnak a statisztikai analízis előre elhatározott hierarchikus rendszere miatt (18).

LEADER
Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome) fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező 2-es típusú diabéteszben szenvedők körében igazolta, hogy a liraglutid kardiovaszkuláris szempontból nemcsak biztonságos, hanem előnyös készítmény is, miután (placebóhoz viszonyítva) a 3 pontos MACE ritkábban fordult elő (relatívkockázat-csökkenés 13%), visszaszorítható volt az összhalálozás (relatívkockázat-csökkenés 15%), a kardiovaszkuláris halálozás (relatívkockázat-csökkenés 22%) és a nephropathiás szövődmények gyakorisága (relatívkockázat-csökkenés 22%). Fontos körülmény az adatok robosztus volta, ami adódik az esetszámból, a jelentősebb követési időből és abból a tényből, hogy a fontosabb klinikai események azonos irányba változtak (még akkor is, ha egy-egy esemény változása a statisztikai értékelhetőség határát nem érte el) (19).

SUSTAIN-6
A SUSTAIN-6-vizsgálat (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) a heti egyszer adandó szemaglutiddal folyt, ún. regisztráció előtti (pre-approval) 3. fázis vizsgálatként, a készítmény kardiovaszkuláris biztonságosságának megítélése érdekében. A tanulmány a szemaglutid kardiovaszkuláris biztonságosságán túlmutató előnyt is igazolt, miután az összevont elsődleges végpont (3 pontos MACE [súlyos, nem várt kardiovaszkuláris esemény]) terén 26%-os, statisztikailag értékelhető relatívkockázat-csökkenést lehetett igazolni. Említést érdemel még, hogy a nem fatális stroke terén 39%-os relatívkockázat-csökkenést figyeltek meg (20).

HARMONY Outcomes
A HARMONY Outcomes eredményei szerint a heti egyszer subcutan adandó albiglutid (vs. placebo) 22%-kal, statisztikailag értékelhetően csökkentette a 3 pontos MACE kialakulását kardiovaszkuláris betegség(ek)ben szenvedő 2-es típusú cukorbetegek körében. Egyértelmű, hogy a vizsgálat során nemcsak a non-inferioritás, hanem a szuperioritás kritériuma is teljesült (21). Sajnálatos, hogy mai tudásunk szerint a készítmény forgalmazásával a fejlesztő cég – üzletpolitikai és nem biztonságossági okok miatt – felhagyott. Vannak azonban olyan vélemények is, amelyek szerint az albiglutid története még nem ért véget, s lehet, hogy mások érdeklődni fognak a már bevizsgált és bizonyított készítmény iránt a jövőben.

REWIND
A REWIND-vizsgálat (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) indításakor (2011-ben) még nem állt rendelkezésre hatósági előírásnak megfelelő, 2-es típusú diabéteszben szenvedők körében végzett kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálat eredménye. Ezt tekintve mindenképpen ambiciózusnak tartható a vizsgálat szuperioritás igazolását megcélzó tervezése. Az átvészelt kardiovaszkuláris betegséggel rendelkezők aránya csak 31,5% volt, következésképpen a betegek között nagyobb arányban szerepeltek a csak kockázati tényezőkkel rendelkezők. Ugyancsak említésre érdemes, hogy a beválasztási HbA1c-értéknek csak felül volt határa (alul nem), ezért viszonylag több olyan beteg kerülhetett be a vizsgálatba, akiknek HbA1c-értéke nem volt markánsan emelkedett. Az elsődleges végpontban megfigyelt, statisztikailag igazolható 12%-os relatívkockázat-csökkenés alapján egyértelmű, hogy a dulaglutid kardiovaszkuláris szempontból nemcsak biztonságos, hanem előnyös is (22).

PIONEER-6
A PIONEER (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) vizsgálatsorozat az orális szemaglutid hatékonyságát és biztonságosságát teszteli. A PIONEER-6-tanulmány 3.A fázis, regisztráció előtti, kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálat volt. A kettős vak, a véletlen besorolás elvét követő, placebokontrollos vizsgálatban fokozott kardiovaszkuláris kockázatú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek vettek részt. Az aktív ágon a betegek per os szemaglutidot kaptak naponta egyszer, a dózist fokozatosan emelték napi 14 mg-ig, az összehasonlító ágon placebo szerepelt. Az elsődleges végpont relatívkockázat-csökkenése 21% volt, a noninferioritás kritériuma teljesült, szuperioritás nem volt igazolható. A kardiovaszkuláris és az összmortalitás relatív kockázata számottevően csökkent (51% és 49%) (23).

Az eddigi vizsgálatokból levonható következtetések

Az elsődleges végpont alakulása négy vizsgálatban (LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY, REWIND) statisztikailag értékelhető kardiovaszkuláris előnyt igazolt placebóval szemben. Az ELIXA-vizsgálat volt az egyetlen, amely az elsődleges végpont alakulása terén neutrális eredménnyel zárult. Erre a vizsgálatra jellemző volt, hogy akut koronáriaszindrómában szenvedőket vontak be, a vizsgálat viszonylag rövid tartamú volt, s elsődleges végpontként 4 pontos MACE szerepelt. Az EXSCEL-vizsgálat esetében a kardiovaszkuláris előny csak trendszerűnek nevezhető (p=0,06), a vizsgálati eredmények alakulására befolyással lehetett, hogy a vizsgálati készítmény szedését abbahagyók aránya igen magas (43%) volt. A PIONEER-6-vizsgálat esetében szintén csak trendszerű előny mutatkozott, noha a relatívkockázat-csökkenés 21% volt. A széles megbízhatósági tartomány miatt (ami a viszonylag kisebb betegszámból adódhatott) statisztikai erő nem volt kimutatható.
A hét vizsgálat metaanalízise szerint az elsődleges végpont (3 pontos MACE) relatívkockázat-csökkenése 12% volt (HR [esélyhányados] 0,88 (95% CI [konfidencia intervallum]: 0,80–0,96; p=0,011) (1. ábra). Előnyösen alakult az összhalálozás is (HR 0,89; 95% CI: 0,97; p=0,019) (2. ábra). A metaanalízis további eredményei is egyértelműen a GLP1-receptor-agonisták előnyét igazolta (vs. placebo) 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek körében (kardiovaszkuláris halál: HR 0,88; 95% CI: 0,79–0,98; p=0,025; végzetes vagy nem végzetes miokardiális infarktus: HR 0,91; 95% CI: 0,82–1,02; p=0,082; végzetes vagy nem végzetes stroke: HR 0,84; 95% CI: 0,76–0,94; p=0,008; szívelégtelenség miatti hospitalizáció: HR 0,92; 95% CI: 0,86–0,97; p=0,014). Valamennyi kimeneteli esemény statisztikailag jól értékelhető módon csökkent, kivéve a végzetes és nem végzetes miokardiális infarktus alakulását, ahol az előny csak trendszerűnek (p=0,082) minősíthető (24).
A metaanalízis külön elemezte annak az öt vizsgálatnak (LEADER, EXSCEL, SUSTAIN-6, REWIND, PIONEER-6) az adatait, ahol a beválasztott betegek között voltak átvészelt/igazolt kardiovaszkuláris betegség(ek)ben szenvedők és olyanok is, akiknél csak kardiovaszkuláris kockázati tényezők voltak jelen. Ezt a két csoportot összehasonlítva statisztikailag értékelhető különbség nem mutatkozott (HR 1,06; 95% CI: 0,85–1,34; p=0,495), ami azt jelenti, hogy a hatásban nem volt értékelhető különbség az átvészelt/igazolt kardiovaszkuláris betegségben szenvedők és a csak kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkezők között (24). Ez a legújabb adat kicsit más megvilágításba helyezi a 2-es típusú diabéteszben eddig megszokott primer és szekunder kardiovaszkuláris prevenció kérdéskörét, miután az antihyperglykaemiás terápia megválasztása terén éles határral nem különülnek el a teendők (25).
Érdemes megemlíteni, hogy más szerzők is elvégezték a jelenleg áttekintett hét vizsgálat metaanalízisét (26) és voltak olyanok, akik az egymástól eltérő eredmények magyarázatára kerestek választ (27). Értelemszerűen az egyes vizsgálatokban szereplő betegcsoportok egymástól eltértek, nem voltak azonosak a vizsgálati tervek, a beválasztási kritériumok, más-más készítményt teszteltek, továbbá egy új adatelemzés eredménye arra utal, hogy komoly jelentősége lehetett a gyógyszeres (GLP1-receptor-agonista) terápia tartamának is (27).
Elvégezték az injektábilis és az orális szemaglutiddal végzett két vizsgálat (SUSTAIN-6 és PIONEER-6) összevont, post hoc analízisét is. Az eredmények tovább erősítik a szemaglutidnak a 3 pontos MACE alakulása terén észlelt előnyét. Az adatok ugyanakkor arra is utalnak, hogy a szemaglutid esetében a bevitel módjának (hetente egyszer szubkután vagy naponta egyszer per os) a kardiovaszkuláris kimenetel alakulása terén nincs igazán jelentősége (28).
Nem vitás, hogy a kardiovaszkuláris kockázat becslése, mérlegelése, a kockázatbesorolás kiemelt fontosságúvá vált diabéteszben. Az Európai Kardiológiai Társaság ajánlása szerint ezen a téren három kategória (igen nagy, nagy, mérsékelt kockázat) különíthető el (29). A kockázatbesorolás ugyanakkor kijelöli a teendőket is, miután igen nagy és nagy kardiovaszkuláris kockázat esetén olyan antidiabetikumot indokolt választani, amelynek kardiovaszkuláris előnye bizonyított. A GLP1-receptor-agonisták csoportjában ez a liraglutid, az injektábilis szemaglutid, a dulaglutid és az albiglutid esetében teljesül. Meg kell azonban e helyen jegyezni, hogy az SGLT2-gátlók csoportjának képviselői is bizonyított kardiovaszkuláris és renális előnnyel rendelkeznek (a részleteket egy külön dolgozat fogja tartalmazni). A fentiek nyomán nyilvánvaló, hogy a diabetológusoknak és a kardiológusoknak az eddigieknél szorosabban együtt kell működniük, beleértve a szakmai eszmecserétől a kölcsönös konzultációig terjedő lehetőségeket.

Megújult szakmai irányelvek, a betegellátás gyakorlati vonatkozásai

A 2-es típusú diabétesz kezelésével kapcsolatos szakmai irányelvek 2019-ben megújultak. A diabetológiai jellegű irányelvekben megjelent a kardiovaszkuláris előnnyel rendelkező antidiabetikumok mihamarabbi beépítésének indokoltsága (30, 31). A kardiológiai indíttatású irányelvek egészen markánsan fogalmazzák meg ennek szükségességét, adott esetben már elsőként választott készítményként megjelölve a kardiovaszkuláris előnnyel rendelkező antidiabetikumokat (29). A hazai diabetológiai szakmai irányelv megújítása rövid időn belül publikussá válik. Ebben az ajánlásban is jelentős hangsúlyeltolódás érhető tetten a kardiovaszkuláris előnnyel rendelkező antidiabetikumok mihamarabbi beépítésének szorgalmazása érdekében.
Gyakorlati vonatkozásban meg kell említeni, hogy a cukorbeteg-gondozás során a diabetológusok igénybe veszik a dietetikusok, a diabetológiai szakápolók segítségét, aminek nagy jelentősége van a GLP1-receptor-agonistával kivitelezett terápiánál. A folyamatos betegoktatás, az eszközhasználat betanítása, ellenőrzése, a vércukor-önellenőrzés elsajátítása alapvetően meghatározzák az elkezdett terápia sikerét. Nem szabad megfeledkezni a gyakorlatban arról sem, hogy a támogatott formában történő GLP1-receptor-agonisták választása esetén is a felírhatóságot rendelet szabályozza, amelynek előírásaira a napi gyakorlatban figyelemmel kell lennünk. Hazánkban a GLP1-receptor-agonisták (az SGLT2-gátlókkal és a DPP4-gátlókkal együtt) 70%-os támogatásban részesülnek. Támogatott formában a 70% 1. pont szerint az alábbi indikációkban rendelhetők: „Dokumentált 2-es típusú cukorbetegségben, amennyiben életmód-terápia és metforminkezelés legalább 3 hónapig tartó alkalmazása ellenére a megfelelő szénhidrátanyagcsere-helyzet (HbA1c<7%) nem volt elérhető, metforminnal kombinálva vagy metformin-intolerancia, -kontraindikáció esetén szulfanilureával kombinálva, kettős/hármas kombinációs kezelés esetén az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírásában meghatározott kombinációs lehetőségek szerint. (A kombinációs készítmények önmagukban is megfelelnek a metforminnal, illetve a szulfanilureával való kombináció feltételének.)” A javaslatot kiállító és a gyógyszert rendelő orvos munkahelyére és szakképesítésére is vonatkoznak előírások. Javasolhat és írhat: diabetológiai szakellátóhely belgyógyász vagy gyermekgyógyász szakorvosa, járóbeteg-szakrendelés/fekvőbeteg-gyógyintézet belgyógyász vagy endokrinológus szakorvosa. Megkötés nélkül javaslatra írhat: háziorvos. A szakorvosi javaslat időtartama: 12 hónap.

A közeljövő várható fejleményei

A fent részletezett vizsgálatok eredményei jelzik, hogy a cukorbeteg-gondozás terén a kardiológusokkal való együttműködés egyre nagyobb jelentőségűvé válik. A diabetológusok számára kicsit szokatlan, de ettől még tény, hogy olyan antidiabetikumok kerültek be az antihyperglykaemiás terápia armamentáriumába, amelyek használata – az előnyös tulajdonságokból adódóan – több diszciplínán ível át. A kardiológusok már elkezdték a saját tapasztalatszerzést a GLP1-receptor-agonistákkal, érdeklődésük talán még kifejezettebb az SGLT2-gátló készítményekkel kapcsolatban. A kardiológus kollégákra feltehetően nagyobb teher fog hárulni a cukorbetegek kardiális érintettségének eszközös vizsgálata terén, a diabetológusok számíthatnak a fokozódó konziliárusi kérésekre, elsősorban akkor, ha GLP1-receptor-agonista készítmény beépítése látszik indokoltnak. Ehhez még hozzá kell venni, hogy az említett készítmények renális protekciót biztosító tulajdonságaiból adódóan a nefrológia szakemberei is fokozatosan növekvő arányban kapcsolódnak be a 2-es típusú diabéteszben szenvedők ellátásába (30). A diabetológia régi megállapítása szerint a cukorbetegek gondozása – az idült szövődmények miatt – előbb-utóbb multidiszciplináris feladatot jelent. Ez a megállapítás ma is helytálló azzal a kiegészítéssel, hogy napjainkban az antihyperglykaemiás hatáson túlmutató, kardiovaszkuláris és renális előnnyel rendelkező antidiabetikumok alkalmazásakor az érintett szakmák megfelelő együttműködése már kezdettől fogva alapvetően hozzájárulhat a kezelés sikeréhez.
Napjainkban a 2-es típusú diabétesz gyógyszeres kezelése terén vannak még nyitott kérdések. A jelenleg érvényes nemzetközi és hazai szakmai irányelv szerint, gyógyszeres antihyperglykaemiás kezelés szükségessége esetén a metformin az elsőként választandó készítmény. Az ajánlás mellett több érv sorakoztatható fel, de vannak irányelvek, amelyek GLP1-receptor-agonisták vagy SGLT2-gátlók első szerként történő választását ajánlják nagy vagy igen nagy kardiovaszkuláris kockázat és/vagy renális protekció szükségessége esetén. Ezen a téren a szakmai érvek mellett figyelemmel kell lenni arra, hogy a gyógyszertámogatás lehetőségei egyetlen országban sem végtelenek és a betegek jó részénél a kezelés költségére is tekintettel kell lenni. Várható, hogy az új kezelési rendszerek költséghatékonyságáról majd egyre több adattal fogunk rendelkezni.
A GLP1-receptor-agonisták és az SGLT2-gátlók kardiovaszkuláris előnyös hatásának pontos magyarázatát még nem ismerjük, noha egyre több részadat válik ismertté. A két gyógyszercsoport hatásmechanizmusa érdemben eltér egymástól, erre a kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok eredményei is utalnak. A GLP1-receptor-agonisták inkább az ateroszklerózis folyamatában szerepet kapó tényezőkre fejtenek ki kedvező hatást, míg az SGLT2-gátlók előnyös hatása mögött a hemodinamikai tényezők változásának tulajdonítható nagyobb jelentőség.
A GLP1-receptor-agonisták első orális változata (szemaglutid tabletta) várhatóan hazánkban is elérhető lesz 2020 második felében. Mindannyian várjuk a személyes tapasztalatszerzés lehetőségét, hiszen ez a terápiás opció várhatóan alapvetően átrendezi az orális antihyperglykaemiás kezelés eddigi gyakorlatát.
A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok újabb eredményeit is várja a szakmai közvélemény. Bár szemaglutiddal kapcsolatban már ismeretesek regisztráció előtti (preapproval) kardiovaszkuláris kimenetelt vizsgáló tanulmányok (SUSTAIN-6, PIONEER-6) eredményei, a kardiovaszkuláris előny további megerősítésére 2019-ben elindították a SOUL-vizsgálatot (A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes). A randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 50 év feletti, kardiovaszkuláris betegségben vagy idült vesebetegségben szenvedő 2-es típusú cukorbetegek vehetnek részt, a tervezett betegszám (n=9642) jelentős, a vizsgálat zárása 2024-ben várható (33).
Végül a hazai szakemberek úgy gondolják, hogy az adott terápiás terület jelenleg érvényes gyógyszertámogatási rendeleteinek áttekintése az újabb szakmai evidenciák ismeretében időszerűvé vált.

Nyilatkozat
A közlemény megjelenését a Novo Nordisk Hungária Kft. támogatta.

Irodalom

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977–986.

2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Research Group. Intensive treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353: 2643–2653.

3. Ihnat MA, Thorpe JE, Ceriello A. Hypothesis: the „metabolic memory”, the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007; 24: 582–586.

4. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572.

5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559.

6. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–139.

7. Prospective Diabetes Study Group (UKPDS 33). Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.

8. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577–1589.

9. Chalmers J, Cooper ME. UKPDS and the legacy effect. N Engl J Med 2008; 359: 1618–1620.

10. Jermendy Gy. Kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok 2-es típusú diabetesben – az első 10 év tapasztalatai. Diabetologia Hungarica 2017; 25: 185–194.

11. Jermendy Gy, Winkler G. Inkretintengelyen ható terápia a diabetológiai gyakorlatban. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2016.

12. Jermendy Gy, Lengyel Cs, Várkonyi T, et al. SGLT-2-gátlók a 2-es típusú diabetes mellitus terápiájában – update 2019 végén. Metabolizmus 2019; 17: 279–286.

13. Jermendy Gy, Wittmann I. SGLT-2-gátlók a diabetológiai gyakorlatban. Budapest: Medicina Könyvkiadó Zrt.; 2019.

14. Jermendy Gy, Lengyel Cs, Várkonyi T. Kardiovaszkuláris kockázat és új, innovatív antidiabetikumok. Szemléletváltozás a 2-es típusú diabetes kezelésében. Metabolizmus 2018; 16: 17–21.

15. Jermendy Gy. Kardiológiai vonatkozású diabetológiai újdonságok. Cardiologia Hungarica 2018; 48: 151–161.

16. Winkler G. A hosszú hatású GLP1-receptoragonisták helye a 2-es típusú diabetes kezelésében – a jelen hazai lehetőségek. Diabetologia Hungarica 2019; 27: 91–100.

17. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257.

18. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–1239.

19. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–322.

20. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844.

21. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al; Harmony Outcomes committees and investigators. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2018; 392: 1519–1529.

22. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al; REWIND Investigators. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394: 121–130.

23. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381: 841–851.

24. Marsico F, Paolillo S, Gargiulo P, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on major cardiovascular events in patients with Type 2 diabetes mellitus with or without established cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2020 Feb 20: ehaa082. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa082.

25. Marx N. Reduction of cardiovascular risk in patients with T2DM by GLP1 receptor agonists: a shift in paradigm driven by data from large cardiovascular outcome trials. Eur Heart J 2020 Mar 30; ehaa174. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa174.

26. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials [published correction appears in Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8(3): e2]. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 776–785.

27. Caruso I, Cignarelli A, Giorgino F. Heterogeneity and similarities in GLP1 receptor agonist cardiovascular outcomes trials. Trends Endocrinol Metab 2019; 30: 578–589.

28. Husain M, Bain SC, Jeppesen OK, et al. Semaglutide (SUSTAIN and PIONEER) reduces cardiovascular events in type 2 diabetes across varying cardiovascular risk. Diabetes Obes Metab 2020; 22: 442–451.

29. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020; 41: 255–323. Corrigendum: Eur Heart J ehz828, doi.org/10.1093/eurheartj/ehz828

30. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41: 2669–2701.; Diabetologia 2018; 61: 2461–2498. (szimultán közlés)

31. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2020; 43: 487–493.; Diabetologia 2020; 63: 221–228. (szimultán közlés)

32. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E, et al. SGLT-2 inhibitors and GLP1 receptor agonists for nephroprotection and cardioprotection in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease. A consensus statement by the EURECA-m and the DIABESITY working groups of the ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230. Erratum in: Nephrol Dial Transplant 2019 Aug 9. pii: gfz137. doi: 10.1093/ndt/gfz137

33. A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL).
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03914326 Letöltés: 2020. május 25.