The first uses of iv. idarucizumab for dabigatran reversal in cases of urgent surgeries in Hungary
█ Case report
DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2017.47.1.51
Authors:
Driesz Lajos1, Barabás Éva1, Bodócs Ildikó1, Szántó Zoltán1, Hajdú Attila1, Herr György1, Bencsik Gábor1, Pál László2, Borbola József3
1JNKSZ Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet, Szolnok
2Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Magyarországi Fióktelepe, Budapest
3Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet, Budapest
Summary
The first uses of iv. idarucizumab for dabigatran reversal in cases of urgent surgeries in Hungary
At present, the direct thrombin inhibitor dabigatran is the only one amongst the new direct anticoagulants which has an effective, specific reversal agent. The novel agent idarucizumab is a humanized, monoclonal antibody fragment binds to dabigatran within minutes thereby offers an opportunity to induce a safe, long-lasting reverse of the anticoagulant effects of dabigatran. The authors describe the first use of idarucizumab in the country in the cases of urgent surgery. The first case was a 79 years old female patient (23.05.2016) with non-valvular atrial fibrillation of high stroke risk-score and renal dysfunction who was taking dabigatran (2×110 mg/day) when acute abdomen has been developed due to acute cholecystitis and cholecystolithiasis requiring emergency surgery. The second case was a 72 years old male patient with non-valvular atrial fibrillation of high stroke risk score who was on dabigatran therapy (2×150 mg/day), when an acute right shoulder joint inflammation had been developed requiring urgent surgery. The preoperative haemostasis investigation revealed anticoagulant influence in both patients. Both patient was received dabigatran antidote (idarucizumab 2×2,5 g iv.) before the surgery, the antidote was feasible and safe without any side-effect. During the surgeries there was no any uncontrollable bleeding. Both patients received the dabigatran treatment back after their recovery.
ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2017 | VOLUME 47, ISSUE 1
Összefoglalás
Az új típusú, direkt orális antikoagulánsok közül jelenleg egyedül a direkt trombingátló dabigatran rendelkezik hatékony antidótummal. Az idarucizumab egy humanizált, monoklonális dabigatrant megkötő antitest-fragmentum, amely a gyógyszer szelektív véralvadásgátló hatását azonnal, tartósan, biztonságosan felfüggeszti. A szerzők a dabigatran iv. antidótuma, az idarucizumab első hazai alkalmazásait ismertetik sürgős műtéti indikációk esetén. Az első beteg (2016.05.23.) egy magas stroke-rizikójú, csökkent vesefunkciós 79 éves nőbeteg volt, aki nonvalvuláris paroxizmális pitvarfibrillációja miatt dabigatran (2×110 mg/nap) kezelést kapott, de gyulladt, köves epehólyag okozta hasi panaszai miatt akut hasi műtétre szorult. A második beteg szintén magas stroke-rizikójú, 72 éves férfi volt, aki nonvalvuláris permanens pitvarfibrillációja miatt dabigatran (2×150 mg/nap) kezelésben részesült, de akut szeptikus jobb vállízületi gyulladása miatt emergenciális műtéti indikáció állt fenn. Mindkét betegnél a preoperatív hemosztázis-vizsgálat antikoaguláns hatásra utalt. Mindkét beteg a sürgető műtét előtt dabigatran antidótumot (idarucizumab 2×2,5 g/50 ml iv.) kapott, az iv. beadás kapcsán mellékhatást, szövődményt nem észleltek. Az urgens műtétek kapcsán kontrollálhatatlan vérzés nem volt. A betegek felgyógyulásuk után ismét dabitgatran kezelésre lettek visszaállítva.
Bevezető
Az elmúlt években négy új, direkt orális antikoaguláns (DOAC) gyógyszer (a direkt trombin-inhibitor dabigatran-etexilát (továbbiakban dabigatran) és a három szelektív Xa véralvadási faktor gátló (rivaroxaban, apixaban, majd az edoxaban) került hazai forgalomba (1, 2, 3, 4). Ezeknek a DOAC-szereknek az indikációja az iszkémiás stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója nonvalvuláris pitvarfibrilláció (PF)-ban, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél. Továbbá a mélyvénás trombózis (deep vein thrombosis – DVT) és a pulmonalis embólia (PE) kezelése és az ismétlődő DVT és PE megelőzése felnőttekben a heparinok és a hagyományos K-vitamin-antagonista (KVA) gyógyszerek alternatívájaként (5, 6). A DOAC-szerek legalább olyan hatékonynak bizonyultak nagy klinikai vizsgálatokban, mint a KVA-gyógyszerek, ugyanakkor számos előnyük mellett kevesebb életveszélyes, súlyos vérzést okoznak, különösen az intracranialis haemorrhagiák tekintetében (7, 8). A DOAC-ot szedő betegeknél is előfordulhatnak azonban súlyos, életveszélyes, nem kontrollálható vérzések, többnyire gasztrointesztinális okok, traumatizáció miatt, vagy ritkábban gyógyszer-interakciók, túladagolások következtében. Ezen felül a DOAC-kezelést kapó betegeken nemritkán sürgősségi műtétek, azonnali invazív beavatkozások is szükségessé válhatnak. A RE-LY-vizsgálatban résztvevő 18 113 betegnél 359 esetben (2%) került sor sürgős műtétre (9). Ezért a DOAC-szerek bevezetése óta fontos orvosi igény, kívánalom volt ezeknek a gyors beavatkozást igénylő, sürgős helyzeteknek a megnyugtató megoldása, rendezése a véralvadásgátlás azonnali felfüggesztésével iv. antidótum adásával.
A DOAC-gyógyszerek közül elsőként a direkt trombin-inhibitor dabigatran antidótuma, az idarucizumab került kifejlesztésre, amely specifikusan kötődik a dabigatranhoz és semlegesíti annak antikoaguláns hatását (10, 11, 12). Az idarucizumab egy humanizált, monoklonális, dabigatrant megkötő antitest-fragmens, amely a gyógyszer szelektív véralvadásgátló hatását azonnal, teljesen és tartósan felfüggeszti. Az antitest-fragmentum kizárólag a szabad dabigatran molekulákhoz és metabolitjaihoz kötődik, körülbelül 350-szer erősebb affinitással, mint amilyen a dabigatran-trombin kötődés. Az idarucizumab-dabigatran komplexet a nagy stabilitás jellemzi, mivel igen gyors a képződése, de extrém lassú a lebomlási képessége (10, 11, 12). Laboratóriumi vizsgálatok igazolták, hogy az idarucizumab prompt helyreállítja, normalizálja a dabigatran által megnyúlt, említett paramétereket. Klinikai vizsgálatokban az antidótum iv. adása perceken belül, tartósan megszüntette a dabigatran antikoaguláns hatását egészséges önkéntesekben, majd dabigatrant szedő életveszélyes vérzéses vagy akut műtétre váró, sürgős invazív beavatkozásra szoruló betegek túlnyomó többségében. A vizsgálatokban az antidótum iv. beadása után a szabad dabigatran plazma koncentrációja több mint 90%-kal csökkent, ami antikoaguláns hatással nem járó vérszintet eredményezett (13).
Az idarucizumabbal végzett RE-VERSE AD klinikai vizsgálat (14) megerősítette az ellenszer kedvező hatásosságát és biztonságosságát. Az eredmények alapján nemrégiben engedélyezték az első DOAC-gyógyszer, a dabigatran iv. antidótumának a forgalomba hozatalát először 2015 októberében az USA-ban, majd 2015 novemberében Európában is.
Jelen közlemény célja a dabigatran iv. antidótuma, az idarucizumab első hazai alkalmazásainak ismertetése nonvalvuláris pitvarfibrilláció miatt dabigatrant szedő, de társbetegségeik miatt akut műtétre szoruló két betegen.
Esetismertetés
1. eset
S.J.-né 79 éves nőbeteg (160 cm, 55 kg) 2016. 05. 23-án került felvételre (11:40) a JNKSZ Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet Általános Sebészeti Osztályára akut has klinikai tüneteivel. Kórelőzményében hipertónia, COPD, kezelt hypothyreosis, nőgyógyászati műtét, pyelonephritis chronica, osteoporosis, diabetes mellitus (NIDDM2), spondylosis universalis, 2007 óta paroxizmális pitvarfibrillációs epizódok miatti kardiológiai kezelések szerepeltek. 2010-ben átmeneti icterusa hátterében epe aprókövességet állapítottak meg. 2012-ben már észlelték anémiáját (Hgb: 88 G/l; Htk: 0,27 l/l), széklet Weber-vizsgálata negatív lett, hasi UH-vizsgálata során tumoros eltérést nem találtak. Echokardiográfiás vizsgálata (2015) jó szisztolés balkamra-funkciót, tág pitvarokat, balkamra-hipertrófiát véleményezett. A paroxizmális pitvarfibrillációs epizódok miatt alacsony dózisú amiodaron (másnaponta 200 mg/nap), valamint kezdetben acenocoumarol, majd dabigatran (2×110 mg/nap) kezelésben részesült (CHA2DS2VASc score: 6, HAS-BLED score: 4). 2016. februártól többször gyógykezelték belgyógyászati osztályokon, cholecystolithiasis, choledocholithiasis okozta panaszokkal. Emiatt ERCP, EST, kőextrakció, stentbehelyezés történt. Felvétele napján egy hete fennálló felhasi jobb oldali panaszok, aznap hajnal óta jelentősen fokozódó fájdalmak miatt az OMSZ szállította a Sebészeti Osztályra.
A felvételi vizsgálat, a laborleletek, a hasi UH-vizsgálat megerősítette az akut has diagnózisát. A preoperatív hemosztázis-vizsgálat (aktivált parciális tromboplasztin idő: 50,1 sec – kontroll: 25-43 sec – antikoaguláns hatására utalt. A dabigatran előző adagját felvételi napja előtti este vette be utoljára. Az aneszteziológiai konzílium dabigatran antagonista idarucizumab (Pradaxa®, Boehringer Ingelheim 2×2,5 g/50 ml iv. infúzió), valamint egy amp. K-vitamin és egy amp. Tranexam sav adását javasolta műtét előtt. Az antidótum beadása során mellékhatás, szövődmény nem volt. A hasi műtét (17:00) során gyulladt, hasüregbe perforált, vérző epehólyagot találtak. Cholecystectomia történt a hasüreg kimosásával és drenázzsal. A műtét során 2E csoportazonos vvt-masszát kapott. Az idarucizumab beadása után a parciális plazma tromboplasztin idő normalizálódott (1. táblázat). Átmeneti javulás után a 4. posztoperatív napon panaszai fokozódtak, belgyógyászati, laboratóriumi, hasi UH-kontroll után szepszis miatt reoperáció, exploratív laparatómia (05.27.) történt, amely zajló akut, diffúz peritonitis képet, nem friss vérzést talált. Lavage, drenázs történt, majd a beteg az ITO-ra került.
Intenzív ápolása, sebkezelése mellett gépi lélegeztetésben, analgoszedációban részesült, antitrombotikus (nadroparin 2×0,4 ml sc.), antiulceratív kezelést kapott, célzott antibiotikum-terápiában részesült. Állapota fokozatosan javult, visszahelyezésre került a Sebészeti Osztályra. Gyógyulását kialakult pneumóniája átmenetileg késleltette, amely azután antibiotikum-kezelésre szanálódott. Fokozatos mobilizáció kapcsán állapota stabilizálódott, vesefunkciója javult (GFR: 48 ml/perc). A kórházi szakban kapott nadroparin kezelésről visszaállították a dabigatran stroke prevencióra (2×110 mg/nap), később pedig otthonába bocsátották.
2. eset
T.M. 72 éves férfi (176 cm, 85 kg), 2016.07.18-án került felvételre (17:55) a JNKSZ Megyei Hetényi Géza Kórház-Rendelőintézet Traumatológiai Osztályára jobb vállízületi akut purulens gyulladás tüneteivel. Kórelőzményében hipertónia, korábbi stroke, pitvarfibrilláció miatti dabigatran (2×150 mg/nap) kezelés (CHA2DS2VASc score: 4; HAS-BLED score: 3) szerepeltek. A dabigatrant felvétele napján reggel vette be utoljára. A jobb váll CT-vizsgálata, a labormarkerek megerősítették a felvételi diagnózist. A sürgős hemosztázis-vizsgálat (aktivált plazma tromboplasztin idő: 52,2 sec [kontroll: 34,5 sec]) antikoaguláns hatásra utalt. A sürgős műtéti indikáció miatt a beteg preoperatíve dabigatran antidótumot, idarucizumabot (Praxbind®, Boehringer-Ingelheim, 2×2,5 g/50 ml iv.) kapott. Mellékhatás, szövődmény nem volt. A műtétre aznap este 20:00 órakor került sor, a reggeli dabigatran bevétele után kb. 12 órával. A vesefunkció normális volt (GFR: 71 ml/perc). A műtét során (vállízületi feltárás, debridement, öblítő drenázs felhelyezés) számottevő vérzés nem volt. (Műtét előtt Hgb: 140,0 g/l; Htk: 0,42 l/l; műtét után Hgb: 133,0 g/l, Htk: 0,39 l/l). A beteg célzott, további antibiotikum-kezelésre meggyógyult. A kórházi szakban alacsony molekulasúlyú heparint kapott. Hazabocsátása során (2016.07.26.) a dabigatran kezelésre visszaállították.
Megbeszélés
A dabigatran antidótumának (idarucizumab) első hazai alkalmazására – a DOAC-gyógyszerek közül elsőként – egy nonvalvuláris, paroxizmális PF-epizódok (magas CHA2DS2VASc score: 6) miatt dabigatran kezelésben (2×110 mg/nap) részesülő idős nőbeteg esetében került sor, akinek epekövessége kapcsán kialakult akut hasi tünetei miatt emergenciális sebészeti műtétre volt szüksége. A betegnek az aneszteziológiai konzílium műtét előtt idarucizumab adását (2×2,5 g/50 ml iv.) írta elő, amelyet a beteg szövődménymentesen megkapott a tervezett műtéte előtt kb. 2 órával, az utolsó dabigatran adag bevétele után 20 órával. A hasi műtét során vérző, a hasüregbe perforált gyulladt epehólyagot találtak a sebészek, csillapíthatatlan vérzés nem volt. A beteg műtét előtt 1 amp. iv. K-vitamint és 1 amp. Tranexamot is kapott. A műtét után 2E vvt-massza adására is sor került az eleve ismerten anémiás idős nőbetegnél. A beteg néhány kiemelt laboratóriumi értékének a kontrollhoz képesti változását az idarucizumab javasolt dózisának iv. beadása előtt, majd a hasi műtét után az 1. táblázatban tüntettük fel. Az idarucizumab beadása előtti hemostátus vizsgálata fokozott antikoaguláns hatásra (emelkedett APTI-érték) utalt. Az 1. táblázatból az is kitűnik, hogy az antidótum beadása után, másnap reggelre az APTI-érték normalizálódott, másrészt pedig látható, hogy a beteg műtét előtti vesefunkciója jelentősen csökkent volt. Ez utóbbi a főként renalis clearance-ű dabigatran eliminációját jelentősen megnyújtja (becsült felezési idő ~≥20 óra), plazmakoncentrációját megnöveli. Ebben az esetben, antidótum adása nélkül, a magas operatív vérzési rizikó miatt ≥96 órás dabigatran leállítás javasolt elektív invazív vagy sebészeti beavatkozás előtt (6, 15). Esetünkben az akut has miatt a hasi műtét sürgős volt, így feltétlenül indokolt volt az antidótum, az idarucizumab beadása. Az említetteken kívül a vérzési kockázatot tovább növelte az otthoni NSAID szedése, valamint a májfunkció-zavarra utalható magasabb INR-érték (1,88) is. A beteg HAS-BLED pontszáma (4) is fokozott vérzéses rizikót jelzett (7).
A második beteg esetében akut jobb vállízületi purulens gyulladás miatt halaszthatatlan műtéti kezelésre volt szükség. Az antidótum beadása után a műtét elvégezhetővé vált, számottevő vérzés nem volt, a vérkép közel változatlan maradt a beavatkozás után. A dabigatran eliminációját befolyásoló vesefunkció ebben az esetben normális volt.
A rutin, jelenlegi gyakorlatban sajnos nem áll rendelkezésre megbízható módszer, paraméter a dabigatrannal elért alvadásgátlás intenzitásának a pontos megítélésére a dabigatran vérszinten kívül. Az APTI értéke csak megközelítőleg jelzi az antikoaguláns hatást, a vizsgálatok nem standardizáltak, az eredményeket pedig körültekintéssel kell értékelni (10). Hasznos lehet a trombinidő (TI), a higított trombinidő (h-TI) és az ecarin alvadási idő (ECI) meghatározása is, de ezek sem standardizáltak, az eredményeket szintén körültekintéssel kell fogadni (10, 16). Az említetteken kívül az antikoaguláns paraméterek nemcsak a mintavétel, hanem az utolsó dabigatran dózis bevételének az időpontjától is függenek. A dabigatran bevételét követően 2 órával levett vérminta (csúcskoncentrációt jelzi), más, magasabb értéket ad minden alvadási paraméter vizsgálata esetén, mint az ugyanazon adag bevételét 10-16 órával követő vérminta (mélyponti szint) kapcsán (16). Az első esetünkben az első vérminta vétele az előző esti dabigatran bevétel után kb. 16 órával később történt, amely a mélyponti szintnek felel meg. A második betegnél a műtétre a reggeli dabigatran bevétel után kb. 12 órával került sor, az ún. mélyponti dabigatran vérszinthez közeli állapotban. Az eleve anémiás, idős nőbeteg esetében a gyulladt, hasüregbe perforált, vérző epehólyagműtéte kapcsán az antidótumnak is köszönhetően kontrollálhatatlan vérzés nem volt, de a beteg a műtét után transzfúzióra szorult.
Az idarucizumab a direkt trombininhibitor dabigatran specifikus ellenszere, antidótuma, amely sürgősségi helyzetekben felnőtteknél alkalmazható, amikor a dabigatran hatásának a gyors felfüggesztésére van szükség sürgős műtétek/beavatkozások vagy életveszélyes, csillapíthatatlan vérzések esetén. A dabigatránnal kezelt betegek idarucizumab adásának javasolt algoritmusa az 1. ábrán látható. Klinikai vizsgálatokban (RE-VERSE AD) az idarucizumab iv. adása perceken belül, tartósan felfüggesztette a dabigatran antikoaguláns hatását. Az antikoaguláns hatás felfüggesztése után a betegek 92%-ánál normál intraoperatív hemosztázist értek el, protrombotikus, prokoaguláns hatást nem tapasztaltak (13, 14, 17). Az antidótum adása kontraindikált idarucizumab allergia, örökletes fruktóz-intolerancia (szorbitot tartalmaz a gyógyszer), terhesség vagy szoptatás esetén. Az idarucizumab néhány fontos tulajdonságát és klinikai alkalmazását a következő 2. táblázat foglalja össze.
Nemrégen számoltak be dabigatrannal kezelt non-valvuláris PF-ben elszenvedett iszkémiás stroke sikeres szisztémás trombolitikus kezeléséről 5 perccel az iv. antidótum beadása után (18, 19). Ugyancsak leírták (20) az iv. antidótum sikeres alkalmazását túladagolás esetén egy 68 éves nőbetegen, aki 125 kapszula dabigatrant nyelt le. Nála az eredetileg tervezett hemodialízisre sem volt szükség (a dabigatran az egyetlen dializálható DOAC-készítmény).
Következtetések
Első tapasztalataink szerint a DOAC-szerek közül a dabigatran kezelés egyedülálló biztonságot nyújt azáltal, hogy a speciális antidótuma, az idarucizumab is a kezelőorvos rendelkezésére áll vészhelyzetekben, amely eseteinkben is lehetővé tette a sürgős műtétek biztonságos elvégzését.
Irodalom
1. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1152. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0905561
2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009638
3. Conolly SJ, Eikelboom J, Joyner D, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806–817. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1007432
4. Ruff CT, Gingliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation. Am Heart J 2010; 160: 635–641. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2010.06.042
5. Urooj F, Kulkarni A, Stapleton D, et al. New oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibril-lation. Clin Cardiol 2016; 39: 739–746. DOI: https://doi.org/10.1002/clc.22582
6. Narisimha D, Curtis AB. Anticoagulation for atrial fibrillation in the elderly. Arch Med 2015; 7: 1–12.
7. Heidbuchel H, Verhamme P, Allings M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–651. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/eut083.
8. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Stroke, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare beneficiaries treated with dabigatran or rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2016; 176(11): 1662–1671. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2016.5954
9. Healy JS, Eikelboom J, Doukatis J, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin. Circulation 2012; 126: 343–348. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.090464
10. VanRyn J, Strangier J, Haertterm S, et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin hinhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2012; 103: 1116–1127. DOI: https://doi.org/10.1160/TH09-11-0758
11. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom I, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. New Engl J Med 2015; 373: 511–520. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502000
12. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Ryn J, et al. Idarucizumab the antidote for reversal of dabigatran. Circulation 2015; 132(25): 2412–2422. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019628
13. Glund S, Stangier J, Schmohl, M, et al. Safety, tolerability and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a random-ised, placebo-controlled, double-blind phase-1 trial. Lancet 2015; 386: 680–690. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)60732-2
14. Pollack CV, Reilly PA, Bernstein R, et al. Design and rationale for RE-VERSE AD: a phase 3 study of idarucizumab, a specific reversal agent for dabigatran. Thromb Haemost 2015; 114: 1736–1746. DOI: https://doi.org/10.1160/TH15-03-0192
15. Graham DJ, Reichmann ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risk in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015; 131(2): 157–164. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012061
16. Pradaxa® (dabigatran etexilát) prescribing guideline (Felírói útmutató). Boehringer Ingel-heim 2015.
17. Praxbind® Summary of the product (alkalmazási előírás). Boehringer-Ingelheim 2016.
18. Schäfer N, Müller A, Wüllner U. Systemic thrombolysis for ischaemic stroke after antagonizing dabigatran with idarucizumab – A case report. J Stroke Cerebrovasc Dis 2016; 25(8): 126–127. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.05.006
19. Berrouschot I, Stoll A, Hogh T, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator in a stroke patient receiving dabigatran anticoagulant after antagonization with idarucizumab. Stroke 2016; 47(7): 1936–1938. DOI: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.116.013550
20. Peetermans M, Pollack C, Reilly P, et al. Idarucizumab for dabigatran overdose. Clin Toxicol 2016; 54(8): 644–646. DOI: https://doi.org/10.1080/15563650.2016.1187737