Cardiologia Hungarica
SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the esc working group on myocardial and pericardial diseases

█ Current opinion

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2017.47.2.82

Authors:
Sepp Róbert
Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ, II. sz. Belgyógyászati Klinika és Kardiológiai Központ, Szeged

Summary

In this paper the Working Group on Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology proposes a revised definition of dilated cardiomyopathy (DCM) in an attempt to bridge the gap between our recent understanding of the disease spectrum and its clinical presentation in relatives, which is key for early diagnosis and the institution of potential preventative measures. They also provide practical hints to identify subsets of the DCM syndrome where aetiology directed management has great clinical relevance.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2017 | VOLUME 47, ISSUE 2

Összefoglalás

Az Európai Kardiológus Társaság Szívizom- és Pericardium Betegségek Munkacsoportja a dilatatív cardiomyopathia (DCM) revideált definíciójára tett javaslatot a közelmúltban. Az új állásfoglalás a kórképet egy betegségspektrumként határozza meg, amely a tünetmentes állapottól a DCM típusos megjelenéséig tartó fázist öleli át. A betegség klinikai fázisába a típusos DCM-et, illetve a hipokinetikus nem dilatált cardiomyopathiát (HNDC) sorolja, míg a preklinikai fázisában izolált balkamra-dilatáció, illetve aritmiás CMP lehet jelen.
Az állásfoglalás célja, hogy segítse a DCM-es betegek családtagjaiban észlelt, a betegség potenciális korai manifesztációjának tartható heterogén klinikai megjelenés egységes megítélését, amely korai diagnózishoz és preventív kezelés elindításához vezethet.

Bevezetés

A dilatatív cardiomyopathia (DCM) a bal vagy mindkét kamra tágulatával és csökkent szisztolés funkciójával jellemzett szívizombetegség, amelynek hátterében sze­kunder ok, mint koronáriabetegség, billentyűbetegség vagy perikardiális betegség kizárható (1). A DCM pontos prevalenciája az átlagpopulációban nem ismert. Az esetek legalább 25%-ában családi halmozódás mutatható ki, jórészt autoszomális domináns öröklésmenettel. Utóbbi eseteket cytoskeletalis, szarkomer/Z-sáv, nukleáris membrán vagy interkalaris diszkuszt kódoló gének mutációi okozzák, közülük a titin gén érintettsége a leggyakoribb (2). Az X-kromoszómához kötött formákat a dystrophin gén mutációi okozzák, a Becker/Duchenne-izomdisztrófia klinikai spektrumában jelennek meg. DCM-et mitokondriális és örökletes metabolikus betegségek is létrehozhatnak (pl. haemochromatosis). A DCM nem genetikai okai közül a toxikus eredet (pl. alkohol), illetve kardiotoxikus citosztatikumok következtében kialakult DCM emelhető ki. A DCM myocarditis késői fázisaként is kialakulhat (3). A külön entitásként szerepelő peripartum cardiomyopathia (PPCM) ritka, de potenciálisan életet veszélyeztető kórkép, amelyet a terhesség végén vagy a szülést követő hónapokban kialakuló, ismeretlen eredetű szisztolés diszfunkció jellemez (4). A DCM legfontosabb etiológiai tényezőit az 1. táblázat foglalja össze.

A dilatatív cardiomyopathia (DCM) diagnosztikus kritériumainak újradefiniálása

A dilatatív cardiomyopathia (DCM) diagnosztikus kritériumainak újradefiniálása nemrégiben történt meg az Európai Kardiológus Társaság Szívizom- és Pericardium Betegségek Munkacsoportja részéről (5). Utóbbit az tette szükségessé, hogy az elmúlt évek kutatásai fontos új adatokat szolgáltattak a fenti kórképek etiológiáját és természetes lefolyását illetően. Különösképpen az került felismerésre, hogy számos betegben a kórkép kifejlődését hosszú preklinikai fázis előzi meg, amely nem feltétlenül jár kifejezett tünetekkel és az eszközös vizsgálatokkal észlelhető minor eltérések önmagukban nem tarthatók diagnosztikusnak (6–9).
Bár a DCM korábbi definíciója klinikai szempontból jól használható volt, mára nyilvánvalóvá vált, hogy kiegészítésre szorul. Utóbbit elsősorban az indokolja, hogy a DCM spektruma számos genetikus és szerzett eredetű kórképet fed át (10–12), amelyben az elektromos és funkcionális eltérések jelentős időbeli változatosságot mutatnak. Ez különösképpen a genetikai eredetű DCM-re igaz, ahol késői megjelenésű vagy inkomplett expresszióval találkozhatunk, számos olyan mutációhordozóval, akik intermedier fenotípust mutatnak, és hagyományos diagnosztikus kritériumok alapján nem diagnosztizálhatók (13–15). Fentiek alapján szükségesnek látszott a DCM klinikai definíciójának kiszélesítése elsősorban DCM-es betegek családtagjaiban és egy új kategória, a hipokinetikus, nem dilatatív cardiomyopathia új kategóriájának bevezetése (hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, HNDC).

A DCM klinikai spektrumát az 1. ábra mutatja be. Számos egyénben, mint pl. tünetmentes mutációhordozókban (13–15), vagy akikben szívellenes antitestek mutathatók ki (6, 16), egy manifeszt expresszió nélküli preklinikai fázis észlelhető, amelyet enyhe kardiális abnormalitások megjelenése követ. Utóbbiak közé tartozik pl. az izolált balkamra-dilatáció (amely familiáris DCM-es családtagok 25%-ában mutatható ki, és később DCM-é progrediál) (7) vagy aritmiák (ventrikuláris vagy szupraventrikuláris aritmiák vagy vezetési zavarok), amelyek myocarditis (3) vagy lamin A/C génmutáció-hordozókban (13) figyelhető meg. A kialakult DCM-et szisztolés diszfunkció és balkamra-dilatáció jellemzi, de utóbbi hiányozhat néhány speciális esetben (pl. lamin A/C génmutáció-hordozókban), ami diagnosztikus félreértésekhez vezethet. Utóbbiak miatt tűnik indokoltnak a hipokinetikus, nem dilatatív cardiomyopathia (HNDC) új kategóriájának bevezetése.

Az ajánlás által meghatározott definíciók

Dilatatív cardiomyopathia
Bal kamrai vagy biventrikuláris szisztolés diszfunkció és dilatáció, amelyet nem magyaráznak abnormális terhelési viszonyok vagy koronáriabetegség.

Szisztolés diszfunkció
Kóros ejekciós frakció (LVEF <45%) két vizsgáló módszerrel, vagy egy módszerrel két különböző időpontban (lehetőleg TTE vagy MRI). Balkamra-tágulat: LVED-volumen vagy LVED-átmérő: >normál +2SD (Z score >2, www.parameterz.com).

Hipokinetikus nem dilatatív cardiomyopathia (HNDC)
Bal kamrai vagy biventrikuláris globális szisztolés diszfunkció (LVEF <45%) dilatáció nélkül, amelyet nem magyaráznak abnormális terhelési viszonyok vagy koronáriabetegség.

A hozzátartozók esetében major és minor diagnosztikus kritériumokat határoz meg (2. táblázat). Fenti kritériumok alapján definitív, valószínű és lehetséges betegség kategóriákat különít el.

Definitív betegség

  • A DCM vagy HNDC diagnosztikus kritériumai teljesülnek.

Valószínű betegség (2. ábra)

  • egy major kritérium és legalább egy minor kritérium megléte, VAGY
  • egy major kritérium megléte olyan betegekben akik az indexbetegben azonosított génmutációt hordozzák.

Lehetséges betegség (3. ábra)

  • két minor kritérium megléte, VAGY
  • egy minor kritérium megléte olyan betegekben, akik az indexbetegben azonosított génmutációt hordozzák, VAGY
  • egy major kritérium megléte minor kritérium nélkül olyan betegekben, akikben a genetikai háttér nem ismert.

Familiáris betegség
Az állásfoglalás a családtagok vizsgálata alapján a familiáris betegséget is definiálja (amennyiben nincs konkluzív genetikai diagnózis), amely szerint familiáris betegségről beszélünk akkor, ha:

  • két vagy több családtagban (első vagy másodfokú rokonok) kimutatott definitív DCM vagy HNDC áll fenn;
  • DCM/HNDC-vel diagnosztizált indexbeteg, és egy autopsziával igazolt és 50 év alatti hirtelen szívhalál található elsőági rokonban.

A kivizsgálás menetére a következő javaslatokat teszi:

  1. Szignifikáns koronáriabetegség kizárandó 35 éves életkor felett, vagy amennyiben 35 éves életkor alatt szignifikáns ISZB-rizikófaktorok vannak vagy a családban korai koronária-betegség fordult elő.
  2. Első vonalbeli laboratóriumi vizsgálatok: CK, vesefunkció, proteinuria, májfunkció, Hgb és Fvs, se vas és ferritin, kalcium, foszfát, BNP/NTpBNP, TSH.
  3. Másodvonalbeli vizsgálatok a feltételezett oki tényezőt kell, hogy célozzák.
  4. Szív MRI a szívmorfológia és funkció, valamint a szöveti tipizálás megítélésében lehet hasznos.
  5. Klinikailag feltételezett myocarditis esetén endomyocardialis biopszia (szövettani, immunohisztológiai és az esetleges fertőző ágens azonosítása PCR-rel) javasolt. Biopszia tárolási vagy metabolikus betegségek klinikai gyanúja esetén is szóba jön, amennyiben más módszerekkel a diagnózis nem biztosítható.
  6. A familiáris anamnézistől függetlenül a DCM-es betegek elsőági hozzátartozóinak kardiológiai szűrése javasolt (EKG és echokardiográfia).
  7. Genetikai szűrés javasolt familiáris halmozódású DCM esetén vagy azon sporadikus DCM-esetekben, ahol a klinikai tünetek specifikus etiológiára utalnak (pl. AV-blokk vagy CK-emelkedés).
  8. A genetikai teszt az esetlegesen fennálló specifikus etiológia megerősítésére kell, hogy irányuljon és ismerten DCM-et okozó gének vizsgálatára kell, hogy szorítkozzon. Nagy génpaneleket vizsgáló újgenerációs szekvenálás abban az esetben javasolt, ha szegregációs analízisre alkalmas családfa van jelen (több érintett DCM-es családtag).

Kardiológiai szűrővizsgálat az indexbeteg valamennyi elsőfokú rokonánál javasolt, függetlenül a családi kórtörténettől. A vizsgálatokat 2-3 évenként ismételni kell, évente, ha minor eltérések vannak. A biopsziával igazolt gyulladásos DCM-s indexegyén tünetmentes hozzátartozóinál szívellenes-antitestek levétele szükséges alaphelyzetben és az utánkövetésnél. A kardiológiai ellenőrzés gyakrabban kell, hogy történjen, amennyiben szívellenes-antitest mutatható ki a családtagban.

Következtetések

Összefoglalva, az új állásfoglalás a DCM-et egy betegségspektrumként határozza meg, amely a tünetmentes állapottól a DCM típusos megjelenéséig tartó fázist öleli át. A betegség klinikai fázisába a típusos DCM-et, illetve a hipokinetikus nem-dilatált cardiomyopathiát (HNDC) sorolja, míg a preklinikai fázisában izolált balkamra-dilatáció, illetve aritmiás CMP lehet jelen. Fenti megközelítés hozzájárulhat ahhoz, hogy segítse a DCM-es betegek családtagjaiban észlelt, a betegség potenciális korai manifesztációjának tartható heterogén klinikai megjelenés egységes megítélését, amely korai diagnózishoz és preventív kezelés elindításához vezethet.

Irodalom

1. Perry Elliott, et al. Classification of the cardiomyopathies. Eur Heart J 2008; 29: 270–276. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehm342

2. Herman DS, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2012; 366: 619–28.https://doi.org/10.1056/NEJMoa1110186

3. Caforio ALP, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis. Eur Heart J 2013; 34: 2636–264 8.https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht210

4. Sliwa K, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2010; 12: 767–778.https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfq120

5. Pinto YM, et al. Proposal for a revised definition of dilated cardiomyopathy, hypokinetic non-dilated cardiomyopathy, and its implications for clinical practice: a position statement of the ESC working group on myocardial and pericardial diseases. European Heart Journal 2016; 37: 1850–1858.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv727

6. Caforio AL, et al. Prospective familial assessment in dilated cardiomyopathy: cardiac autoantibodies predict disease development in asymptomatic relatives. Circulation 2007; 115: 76–83.https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.641472

7. Mahon NG, et al. Echocardiographic evaluation in asymptomatic relatives of patients with dilated cardiomyopathy reveals preclinical disease. Ann Intern Med 2005; 143: 108–115.https://doi.org/10.7326/0003-4819-143-2-200507190-00009

8. Mestroni L, et al. Guidelines for the study of familial dilated cardiomyopathies. Collaborative Research Group of the European Human and Capital Mobility Project on Familial Dilated Cardiomyopathy. Eur Heart J 1999; 20: 93–102.https://doi.org/10.1053/euhj.1998.1145

9. Keren A, et al. Mildly dilated congestive cardiomyopathy. Use of prospective diagnostic criteria and description of the clinical course without heart transplantation. Circulation 1990; 81: 506–517.https://doi.org/10.1161/01.CIR.81.2.506

10. van den Berg MP, et al. Familial dilated cardiomyopathy: another risk factor for anthracycline-induced cardiotoxicity? Eur J Heart Fail 2010; 12:1297–1299.https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfq175

11. Sen-Chowdhry S, et al. Arrhythmogenic cardiomyopathy: etiology, diagnosis, and treatment. Annu Rev Med 2010; 61: 233–253.https://doi.org/10.1146/annurev.med.052208.130419

12. van Spaendonck-Zwarts KY, et al. Peripartum cardiomyopathy as a part of familial dilated cardiomyopathy. Circulation 2010; 121: 2169–2175.https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.929646

13. van Berlo JH, et al. Meta-analysis of clinical characteristics of 299 carriers of LMNA gene mutations: do lamin A/C mutations portend a high risk of sudden death? J Mol Med 2005; 83: 79–83.https://doi.org/10.1007/s00109-004-0589-1

14. van Tintelen JP, et al. Severe myocardial fibrosis caused by a deletion of the 5′ end of the lamin A/C gene. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2430–2439.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.02.063

15. Sanna T, et al. Cardiac features of Emery-Dreifuss muscular dystrophy caused by lamin A/C gene mutations. Eur Heart J 2003; 24: 2227–2236.https://doi.org/10.1016/j.ehj.2003.09.020

16. Caforio AL, et al. Evidence from family studies for autoimmunity in dilated cardiomyopathy. Lancet 1994; 344: 773–777.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(94)92339-6