SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

A koszorúér-betegség előfordulása kezelt hipertóniában a vérnyomásértékek függvényében. Magyar Hipertónia Regiszter 2011–2013–2015

█ Registry

Authors:
Kékes Ede1, Paksy András2, Tóth Kálmán1
1PTE KK, I. sz. Belgyógyászati Klinika, Kardiológiai Tanszék, Pécs
2Aesculap Akadémia, Doktorjelöltek Iskolája, Budapest

The incidence of coronary artery disease in treated hypertension in the case of blood pressure categories. Hungarian Hypertension Registry 2011–2013–2015.
Background: Aggressive treatment of blood pressure, too low systolic and diastolic blood pressure can adversely affect the blood supply to organs, especially in the case of coronary heart disease.
Aims: We wanted to analyze the relationship between blood pressure categories and the incidence of coronary artery disease in treated middle-aged and elderly hypertensive patients.
Results: For SBP, the percentage of CAD in the 45–64 age group was lowest in the 120–129 mmHg category (10.5%), and in the 65–84 age group in the 130–139 mmHg category (20.2%). For DBP, the lowest incidence of CAD in the middle age group was 70-79 mmHg category and in the elderly 65–69 mmHg category. In both age groups CAD prevalence increased before and after the nadir. The CAD occurrence showed U phenomenon for SBP and J phenomenon for DBP. Multivariate logistic regression analysis proved the validity of the relationship. Patients with diabetic hypertension had a higher incidence of CAD in both age groups and all blood pressure categories compared with all hypertensive patients treated. For SBP, the nadir of CAD incidence in both age groups was 120–129 mmHg. Under 120 mmHg, the incidence of CAD increased again and was confirmed by regression analysis (U formation). For DBP, the nadir was between 70–79 mmHg, with a modest increase in CAD incidence in middle-aged patients and only a very small increase in the elderly under the nadir. Changes in diastolic blood pressure were not significant by regression analysis.
Conclusion: In hypertensive patients, target blood pressure below 130 mmHg systolic and 70 mmHg diastolic pressure may increase the incidence of coronary artery disease.

Háttér: A vérnyomás agresszív kezelése, a túl alacsony szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek károsan befolyásolják a szervek vérellátását és kiemelten kedvezőtlenek koszorúér-betegség esetén.
Célkitűzés: Középkorú és idős kezelt hipertóniás betegekben elemezzük a vérnyomás-kategóriák és a koronáriabetegség előfordulásának kapcsolatát.
Betegek és módszer: A Magyar Hipertónia Regiszter adatbázisa alapján két korcsoportban (45–64 évesek, 33 572 fő és 65–84 évesek, 27 987 fő) megvizsgáltuk a koronáriabetegség (CAD) százalékos előfordulási arányát a szisztolés (SBP) és diasztolés (DBP) vérnyomásértékek függvényében. A vérnyomásértékek és a CAD-előfordulási arány összefüggését többváltozós logisztikus regresszióval elemeztük. 8714 (középkorú), illetve 9289 (időskorú) diabéteszes hipertóniás beteg adatait külön vizsgáltuk.
Eredmények: SBP esetén a 45–64 éves korcsoportban a CAD százalékos előfordulása legkisebb a 120–129 Hgmm kategóriában (10,5%), míg a 65–84 éves csoportban a 130–139 Hgmm kategóriában (20,2%). DBP esetén a középkorúaknál a 70–79 Hgmm DBP tartományban a legalacsonyabb a CAD százalékos előfordulása, míg az idős korcsoportban a 65–69 Hgmm tartományban. Mindkét korcsoportban a mélypont előtt és után a CAD-előfordulás emelkedett. A CAD-előfordulási jelenség az SBP vonatkozásában U-, míg a DBP vonatkozásában J-formációt mutatott. Az összefüggés valódiságát a többváltozós logisztikus regressziós elemzés bizonyította. A diabéteszes hipertóniás betegeknél mindkét korcsoportban és minden vérnyomás-kategóriában nagyobb volt a CAD százalékos előfordulása, szemben az összes kezelt hipertóniásoknál észleltekkel. SBP esetében a CAD-előfordulás mélypontja mindkét korcsoportban 120–129 Hgmm-nél volt. 120 Hgmm alatt a CAD-előfordulás újra emelkedett, és ezt a regressziós elemzés megerősítette (U-formáció). DBP esetében a mélypont 70–79 Hgmm között volt, középkorúaknál ez alatt értékelhető CAD-előfordulás-emelkedést láttunk, időseknél viszont csak igen kis mértékben. A diasztolés vérnyomásnál észlelt változások a regressziós elemzés szerint nem voltak szignifikánsak.
Következtetések: A hipertóniás betegek kezelése során 65 év alatt a 120-, 65 év felett a 130 Hgmm szisztolés, illetve a 70 Hgmm diasztolés érték alatti célvérnyomás megnövelheti a koronáriabetegség előfordulását.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2020 | VOLUME 50, ISSUE 1

A Sprint-tanulmány (1) előtérbe helyezte a hipertónia (HT) agresszív kezelését, és forradalmi változást mutatott a terápia eredményessége terén is, hiszen a <120 Hgmm szisztolés célértékkel a primer kombinált végpont (miokardiális infarktus, koronáriaesemények, stroke, szívelégtelenség, kardiovaszkuláris halál) szignifikánsan csökkent. Az eredmények mindkét nemben, valamint az idős, 75 év feletti egyénekben is érvényesültek (2). Ezen vizsgálatok alapján az amerikai és a kanadai hipertóniakezelési irányelv módosította az eddigi célértékeit, és nagy különbségek alakultak ki az európai és azon kívüli irányelvekben, egyúttal világméretű vita alakult ki, amely a mai napig is tart (3). Az agresszív antihipertenzív kezelésnek azonban hátrányai is vannak, elsősorban azért, mert a <120 Hgmm szisztolés vérnyomás (SBP) célérték sokszor ennél alacsonyabb valós értékekhez vezethet, amely zavarhatja a szöveti perfúziót. Ennél még nagyobb veszély, hogy a diasztolés vérnyomás (DBP) 70, vagy akár 60 Hgmm alá is kerülhet. Ez utóbbi már jelentősen csökkenti a koronária-átáramlást, különösen koronáriabetegségben (CAD) és hipertóniában (balkamra-hipertrófiával – LVH – vagy anélkül) (4). Hazánkban Kiss és Kékes 2017-ben (5) jelezte a SPRINT-vizsgálat kritikájánál az alacsony DBP káros hatását a koronária flow-ra, és más szerzőkkel egyetértve (6, 7) felvetette a várható – J-fenomén néven ismert – jelenség kialakulását. A Magyar Hipertónia Regiszter (MHR) adatbázisa lehetőséget adott számunkra, hogy elemezzük a fenomén jelenlétét hipertóniához (HT) társult koronáriabetegség esetén.

Betegek és módszer

A Magyar Hipertónia Regiszter célvezérelt, a hipertóniás populáció alapvető tulajdonságairól, a hipertóniabetegség stádiumainak, a vérnyomás-csökkentési célérték elérésének előfordulási gyakoriságáról, a kockázati tényezőkről, a társbetegségekről és a terápiáról ad tudományos, gyakorlati információt (8). Az MHR esetében a mintavétel ismételt, egyszerű típusú (homogénnek tekintett csoportra jellemző) volt. Az egyének kiválasztása minden esetben a háziorvosi rendelőben történt, az egymást követő rendelési napokon az egymást követően megjelent hipertóniás betegek kerültek regisztrálásra (szisztematikus mintavétel, megjelenési sorrend alapján). Ezt követően speciális MHR-adatlap kitöltése történt. Jelen elemzésünkben a 2011–2013–2015 évben regisztrált hipertóniás és diabéteszes hipertóniás betegek szerepelnek. Az adatbázisból összegyűjtöttük a koronáriabetegségben szenvedő betegeket. Koronáriabetegnek (CAD) azokat a hipertóniás személyeket minősítettük, akiknek előzetesen miokardiális infarktusuk volt, vagy az EKG-vizsgálat iszkémiás jeleket mutatott. A diabéteszes hipertóniás betegek esetében a diabéteszt (DM) a kezelőorvosi diagnózis igazolta. Két korcsoportot vizsgáltunk:

  • 45–64 évesek, 33 572 fő, férfi (49,8%) és nő (50,2%), átlagos életkor 55,9±5,5 év.
  • 65–84 évesek, 27 987 fő, férfi (42,6%) és nő (57,4%), átlagos életkor 72,5±5,3 év.

A két korcsoportban megvizsgáltuk a koronáriabetegség százalékos előfordulási arányát a szisztolés (SBP) és diasztolés (DBP) vérnyomásértékek függvényében. A vérnyomásértékek és a CAD-előfordulási arány összefüggését többváltozós logisztikus regresszióval vizsgáltuk, és az esélyhányadossal (OR) fejeztük ki. A regressziónál életkor, nem, diabétesz, BMI, trigliceridszint, dohányzás szerinti illesztést végeztünk. Külön elemeztük a diabéteszes hipertóniás eseteket. A DM előfordulása a 45–64 éves korcsoportban 26% (8714 eset), a 65–84 éveseknél 32,78% (9279 eset) volt. A diabéteszes hipertóniásoknál a regressziószámításnál kor, nem, BMI, szérumtriglicerid- és dohányzásillesztést alkalmaztunk.
Az összes elemzett hipertóniás beteg esetében az egyes vérnyomás-kategóriákhoz tartozó – korcsoportra bontott – beteglétszámot az 1. táblázat mutatja.

Eredmények

A koronáriabetegség előfordulási gyakorisága a szisztolés és diasztolés vérnyomás értékek függvényében.
Az 1. ábrán a koronáriabetegség előfordulási gyakoriságát mutatjuk be a két életkorcsoportban.

Az idős korcsoportban minden szisztolés és diasztolés vérnyomás-kategóriában erősen szignifikánsan nagyobb (p<0,001) a CAD jelenléte, szemben a középkorúakkal. A 45–64 éves korcsoportban a CAD előfordulási gyakorisága (%) legkisebb a 120–129 Hgmm SBP-kategóriában, míg a 65–84 éves csoportban a 130–139 SBP Hgmm kategóriában. A DBP esetén a középkorúaknál a 70–79 Hgmm DBP-tartományban a legalacsonyabb a CAD-előfordulás, míg az idős korcsoportban a 65–69 Hgmm DBP-tartományban. Mindkét korcsoportban a mélypont előtt és után a CAD-előfordulás emelkedett. A CAD-előfordulás a SBP vonatkozásában U-, míg a DBP vonatkozásában J-formációt mutatott.
Az észlelt jelenség valódiságát többváltozós logisztikus regresszióval kívántuk bizonyítani (2. táblázat).

Az SBP esetében az esélyhányados erősen szignifikáns a mélyponthoz (referencia) képest mindkét irányban, mind a két korcsoportban. A két korcsoport közötti különbség az, hogy a középkorú felnőtteknél 120 Hgmm alatt, az idős betegeknél 130 Hgmm alatt kezd újra emelkedni szignifikánsan az OR-érték. A DBP esetében a referenciaponttól lefelé, középkorúaknál 70 Hgmm, időseknél 65 Hgmm alatt mutat szignifikáns eltérést – növekedést – az esélyhányados. A referenciaértékektől felfelé az OR mindkét korcsoportban szignifikánsan növekvő értékeket mutat, kifejezettebben a középkorúaknál.
A koronáriabetegség előfordulási gyakorisága a szisztolés és diasztolés vérnyomásértékek függvényében diabéteszes hipertóniás betegekben.
Az egyes vérnyomásértékekhez tartozó – korcsoportokra bontott – beteglétszámot a 3. táblázat mutatja.

Az egyes vérnyomás-kategóriákhoz tartozó CAD-előfordulási gyakoriságot (%) a 2. ábra mutatja.

A diabéteszes hipertóniás betegeknél mindkét korcsoportban és minden vérnyomás-kategóriában nagyobb a CAD százalékos előfordulása, szemben az összes kezelt hipertóniásnál észlelt átlagokkal. Szisztolés nyomás esetében a CAD-előfordulás mélypontja mindkét korcsoportban 120–129 Hgmm-nél van. A mélypont alatti és feletti vérnyomás kategóriák esetében a CAD-előfordulási gyakorisága jelentősen növekedett. Diasztolés vérnyomás esetén a mélypont 70–79 Hgmm között van. Ebben az esetben a nyomásemelkedésnél egyértelműen nőtt a CAD%, alacsonyabb nyomásértékeknél, középkorúaknál értékelhető a CAD% újbóli emelkedése, de időskorban a CAD% alig változott. A szisztolés nyomás esetében U-formációt, a diasztolés nyomásnál nem jellemző, de inkább J-formációt észleltünk.
Az összefüggések bizonyítása érdekében itt is elvégeztük a többváltozós logisztikus regressziós számításokat (4. táblázat).

Az elemzés alapján az esélyhányados változása az SBP esetében mindkét irányban és mindkét korcsoportban szignifikáns volt. DBP esetében 80 Hgmm felett (referenciaérték) az OR-növekedés szignifikáns volt, azonban 70 Hgmm alatt az OR-növekedés egyik korcsoportban sem bizonyult szignifikánsnak.

Megbeszélés

Régóta folyik a vita arról, hogy hipertóniabetegségben a kezelés eredményeképpen – a „minél alacsonyabb, annál jobb” elv alapján – kialakult túl alacsony szisztolés és diasztolés vérnyomás egy bizonyos érték alatt kedvezőtlen hatású a CV-események kialakulására és a mortalitásra. Ezzel összefüggésben írták le a J- vagy U-formáció megjelenését (4, 9). Ennek aktualitása a SPRINT-tanulmány (1) megjelenésével újra előtérbe került.
A J- vagy U-görbe jelenségről beszélünk akkor, ha egy sajátos összefüggés alakul ki a szisztolés (SBP) vagy diasztolés vérnyomás (DBP) nagysága és a hipertóniás komplikációk megjelenése között. Van az SBP, illetve a DBP nagyságának egy értéke (holtpont), ahol a CV-komplikációk előfordulása a legalacsonyabb, ez előtt és után – a vérnyomásértékek növekedése, illetve csökkenése során – a komplikációk megjelenése újra emelkedik (9). A jelenséget kezelt hipertóniásoknál először Stewart írta le, aki 6,25 évig követte a betegek sorsát. Észlelése szerint a miokardiális infarktus incidenciája ötször nagyobb azoknál, akiknél a DBP 90 Hgmm alatt volt, szemben azokkal, akiknél 100–109 Hgmm közötti. A továbbiakban – az antihipertenzív kezelés optimális célértékének keresése közben – újra előkerült a jelenség elemzése mélyebb vizsgálati szinten.
Az eddigi megbízható nemzetközi adatok alapján összeállítottuk azon vizsgálatokat, amelyekben a sziszto­lés és diasztolés vérnyomás nagysága és a CV-események, illetve halálozás előfordulása közötti összefüggést elemezték. Ezekben hipertóniások és diabéteszes hipertóniások egyaránt szerepeltek, antihipertenzív kezelést kaptak és J- vagy U-jelenséget észleltek (5. és 6. táblázat).

Összeállításunkban az elemzések két formájával találkoztunk. Az egyik, amely az összefüggést vizsgálta többváltozós logisztikus regresszióval a vérnyomásértékek és a CV-kimenetel (CV-esemény vagy mortalitás) között, a másik az agresszív és standard antihipertenzív kezelés összehasonlítását végezte, illetve kereste az optimális SBP- és DBP-értékeket. Kang és Wang 2016 évi irodalmi elemezésük alapján úgy vélik, hogy a jelenség elsősorban kezelt hipertóniásoknál, valamint olyan betegcsoportoknál releváns, akik antihipertenzív gyógyszereket kaptak (23). Természetesen idős egyéneknél – az izolált szisztolés hipertónia gyakorisága miatt – a kezelés során gyakran és könnyen alakul ki alacsony diasztolés nyomás, és ez növeli a J- vagy U-fenomén kialakulásának gyakoriságát annak minden következményével (vesekárosodás, demencia stb.). Ilyen esetekben a pulzusnyomás (PP) emelkedése is jellemző (24).
Magunk a CAD gyakoriságát, illetve a CAD és a vérnyomásérték-kategóriák közötti összefüggést egyaránt vizsgáltuk. Elemzésünk szerint a CAD százalékos előfordulása a 45–64 éves korcsoportban 120 Hgmm SBP és 70 Hgmm DBP alatt újra emelkedik. Az idősebb korcsoportban a gyakoriság 130 Hgmm SBP alatt, illetve 65 Hgmm DBP alatt kezd növekedni. A több tényezővel illesztett (többváltozós) regressziós elemzésnél az SBP és a DBP vonatkozásában egyaránt igazolni tudtuk a vérnyomásértékek és a CAD-előfordulás közötti sajátos összefüggést mindkét életkorcsoportban. A 45–64 éves korcsoportban jellemző U-formációt, az idős korcsoportban inkább J-formációt észleltünk.
A diabéteszes hipertóniások esetében számos tanulmány foglalkozott a vérnyomás és a CAD-előfordulás összefüggésével. Ma is érvényes Haffner klasszikus megfigyelése, amely szerint a diabétesz jelenléte önmagában emeli a koronáriahalálozás arányszámát (25). Chrysant (4, 12) összefoglalta a régebbi és újabb – már a Sprint utáni – megfigyeléseket, ezt egészíti ki Bergmark (17) 2018. évi közleménye. Ezek összegzése egyértelműen arra utal, hogy az agresszív antihipertenzív kezelés – a koronáriabetegség vonatkozásában – egyértelműen nem hasznos, és 130 Hgmm SBP, illetve 70 Hgmm DBP alatti értékek diabétesszel járó hipertóniások esetében is kialakítják a J-formációt. Magunk a diabéteszes esetekben hasonló összefüggést találtunk, de csak az SBP vonatkozásában.
A J-fenomén megjelenését két patofiziológiai jelenség magyarázza. Az egyik tényező az, milyen a regionális keringés mechanizmusa adott szerv esetében (7). Itt jelentős eltérés van a koronária, az agyi és a renális keringés között. A koronáriakeringés esetében magas a lokális perifériás rezisztencia. Amikor a BP alacsony, a koronáriakeringés nagyon érzékeny a csökkenő perfúziós nyomásra, különösen, ha atheromás plakk van, és károsodott a koronáriaáramlási rezerv. Az agyi és a renális keringésnél általában alacsony a lokális perifériás rezisztencia, és az autoreguláció az érdiaméter változásával történik. A cerebrális véráramlás nagyon széles artériásnyomás-határok között (60–160 Hgmm) stabil marad (26). CAD fennállása esetén a koronáriaáramlás autoregulációja már károsítva van, másrészt a koronáriaszűkület fokától függően a frakcionált flow rezerv is károsodott. Társuló hipertóniában – a legtöbbször a kezelés hatására – a DBP jelentős esése csökkentheti a koronáriaperfúziós nyomást az epikardiálisartéria-szűkülettől disztálisan egy kritikus szintre, amelynél már az autoreguláció nem működik. Így itt lokálisan miokardiális iszkémia, s akár nekrózis is kialakulhat. Ez a folyamat még kifejezettebb, ha a hipertóniához balkamra-hipertrófia is társul (9). Ezzel magyarázható, hogy irodalmi összeállításunkban (5. és 6. táblázat) a stroke vonatkozásában csak egy esetben észleltek J-fenomént.

Következtetések

Tanulmányunkból azt a következtetést indokolt levonni, hogy – különösen idős hipertóniás betegekben – a vérnyomáscélérték beállítását gondosan mérlegelni kell az irányelvek és a beteg általános állapota alapján. Jogos az 5 „hipertóniapróféta” figyelmeztetése (3), miszerint 130 Hgmm alatti szisztolés célértékre törekvés veszélyeket rejt magában. Diasztolés célértéknél a határ 70 Hgmm körül húzható meg.

Nyilatkozat
A Magyar Hypertonia Regiszterben az adatfelvétel az EGIS Gyógyszergyár Zrt. Magyar Hypertonia Társaságnak nyújtott támogatásával történt 2015-ben. A vizsgálat ( HYPEREG-HU.) ETT TUKEB engedélyszáma 45063-1/2015/EKU. A vizsgálatban részt vett betegek mindegyike vizsgálatban való részvételi beleegyezési nyilatkozatot írt alá. A jelenlegi adatfeldolgozás során a szerzők anyagi támogatásban nem részesültek.

References

1. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, et al. A randomized trial of intensive versus standard blood pressure control. N Engl J Med 2015; 373(22): 2103–2116.

2. Williamson JD, Suplano MA, Applegate WB, et al. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged ≥75 years. A randomized clinical trial. JAMA 2016; 315(24): 2673–2682. doi: 10.1001/jama.2016.7050.

3. Egan BM, Kjeldsen SE, Grassi G, et al. The global burden of hypertension exceeds1.4 billion people: should a systolic blood pressure target below 130 become the universal standard? Journal of Hypertension 2019; 37(6): 1148–1153. doi: 10.1097/HJH.000 0000000002021

4. Chrysant SG. New evidence for the diastolic J-curve effect challenges the safety of intensive blood pressure control. J Clin Hypertens 2017; 19(4): 340–343. doi: 10.1111/jch.12962

5. Kiss I, Kékes E. A SPRINT-vizsgálat eredményeinek kritikája és gyakorlati értéke. Hipertónia & Nephrologia 2017; 21(1): 34–36.

6. McEvoy JW, Chen Y, Rawlings A, et al. Diastolic blood pressure, subclinical myocardial damage, and cardiac events. Implications for blood pressure control. J Am Coll Cardiol 2016; 68(16): 1713–1722.

7. Flint AC, Conell C, Ren X, et al. Effect of Systolic and Diastolic Blood Pressure on Cardiovascular Outcomes. N Engl J Med 2019; 381(3): 243–251. doi: 10.1056/NEJMoa1803180

8. Kiss I, Kékes E. Magyar Hipertónia Regiszter. Orv Hetil 2014; 155(19): 764–768. doi: 10.1556/OH.2014.29924

9. Angeli F, Reboldi G,Verdecchia P. Hypertension and the J-curve phenomenon: implications for tight blood pressure control. Hypertension Research 2013; 36: 109–111. doi: 10.1038/hr.2012.165

10. Cooper-Dehoff RM, Cong Y, Handberg E, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. (INVEST) JAMA 2010; 304(1): 61–68.

11. Mancia G, Schumacher H, Redon J, et al. Blood pressure targets recommended by guidelines and incidence of cardiovascular and renal events in the Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET). Circulation 2011; 124(16): 1727–1736.

12. Chrysant SG, Chrysant GS. Current status of aggressive blood pressure control in diabetic hypertensive subjects. Am J Cardiol 2011; 107(12): 1855–1861. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.02.319

13. Sim JJ, Shi J, Kovesdy CK, et al. Impact of achieved blood pressure on mortality risk and end-stage renal disease among a large, diverse hypertension population. J Am Coll Cardiol 2014; 64(6): 588–597. doi: 10.1016/j.jacc.2014.04.065

14. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. Blood pressure lowering in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313(6): 603–615. doi: 10.1001/jama.2014.18574

15. Mancia G, Kjeldsen SE, Zappe DH, et al. Cardiovascular outcomes at different on-treatment blood pressures in the hypertensive patients of the VALUE trial. Eur Heart J 2016 Mar 21; 37(12): 955–964. doi: 10.1093/eurheartj/ehv633.

16. Bangalore S, Messerli FH, Wun CC, et al. J-curve revisited: an analysis of blood pressure and cardiovascular events in the Treating to New Targets (TNT) Trial. Eur Heart J 2010; 31(23): 2897–2908. doi: 10.1093/eurheartj/ehq328

17. Bergmark BA, Scirica BM, Steg G, et al. Blood pressure and cardiovascular outcomes in patients with diabetes and high cardiovascular risk. European Heart Journal 2018; 39(24): 2255–2262. doi: 10.1093/eurheartj/ehx809

18. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351(9118): 1755–1762.

19. Messerli FH, Mnacia G, Conti CR, et al. Dogma disputed: can aggressive lowering blood pressure in hypertensive patients with coronary artery disease be dangerous? Ann Intern Med. 2006; 144(12): 884–893. doi: 10.7326/0003-4819-144-12-200606200-00005.

20. McEvoy JW, Chen Y, Rawlings A, et al. Diastolic blood pressure, subclinical myocardial damage, and cardiac events. Implications for blood pressure control. J Am Coll Cardiol 2016; 68(16): 1713–1722. doi: 10.1016/j.jacc.2016.07.754.

21. Vidal-Petiot E, Ford I, Greenlaw N, et al. Cardiovascular event rates and mortality according to achieved systolic and diastolic blood pressure in patients with stable coronary artery disease: an international cohort. Lancet 2016; 388: (10056): 2142–2152. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31326-5

22. Anderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, et al. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care 2011; 34(1): 34–38. doi: 10.2337/dc10-1420

23. Kang YY, Wang JG. The J-Curve Phenomenon in Hypertension. Pulse 2016; 4(1): 49–60. doi: 10.1159/000446922

24. Selvaraj S, Steg G, MD, Elbez Y, et al. Pulse Pressure and Risk for Cardiovascular Events in Patients With Atherothrombosis From the REACH Registry. JACC 2016; 67:(4) 392–403. doi.org/10.1016/j.jacc.2015.10.084

25. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339(4): 229–234. doi: 10.1056/NEJM199807233390404

26. Tzeng YC, Ainslie PN. Blood pressure regulation IX: cerebral autoregulation under blood pressure challenges. Eur J Appl Physiol 2014; 114(3): 545–559. doi: 10.1007/s00421-013-2667-y.