Cardiovascular toxicities associted with immune checkpoint inhibitor therapies
█ Review
DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2023.53.2.95
Authors:
Drobni Zsófia Dóra1, Varga V. Zoltán2, Pozsonyi Zoltán3, Szűcs Andrea1, Becker Dávid1, Vágó Hajnalka1,4, Merkely Béla1,4
1Semmelweis Egyetem, Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika, Budapest
2Semmelweis Egyetem, MTA-SE Lendület Kardioonkológiai és Kardioimmunológiai Kutatócsoport, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest
3Semmelweis Egyetem, Belgyógyászati és Hematológiai Klinika, Budapest
4Semmelweis Egyetem, Sportorvostan Tanszék, Budapest
Levelezési cím:
Dr. Drobni Zsófia Dóra, e-mail: drobni.zsofia@semmelweis.hu
Summary
During the last 30 years, anticancer therapies have significantly advanced. The introduction of immunotherapies has significantly improved the survival of cancer patients. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are the most commonly used immunotherapies. Patients with cancer are at increased cardiovascular risk not only because of shared risk factors but also due to the cardiotoxic effects of some anticancer therapies. The pivotal role of inflammation and the immune system in the pathomechanism of cardiovascular disease is well known. Based on these, cancer patients receiving ICI therapy may be at increased cardiovascular risk. Here, we briefly review the incidence, diagnosis, treatment, and screening for cardiotoxicity of ICI therapy. We also present the relevant recommendations of the European Society of Cardiology published in the summer of 2022.
ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2023 | VOLUME 53, ISSUE 2
Összefoglalás
Az elmúlt 30 évben jelentős előrelépés történt a daganatellenes terápiákban. Az immunterápiák bevezetése számottevően javította az onkológiai betegek túlélését. Az immunellenőrzőpont-gátlók (ICI) az immunterápiáknak leggyakrabban alkalmazott típusát képviselik. A daganatos betegek emelkedett kardiovaszkuláris rizikóval rendelkeznek nem csupán a közös rizikófaktorok miatt, hanem bizonyos daganatellenes terápiák is jelentős kardiovaszkuláris mellékhatással járhatnak. A kardiovaszkuláris megbetegedések patomechanizmusában a gyulladás és az immunrendszer meghatározó szerepe jól ismert. Ezek alapján felmerül, hogy az ICI-terápiában részesülő daganatos betegek fokozott kardiovaszkuláris kockázattal rendelkezhetnek. Az alábbiakban rövid áttekintést adunk az ICI-terápia kardiotoxicitásának előfordulásáról, diagnózisáról, kezeléséről és szűréséről. Ezen túl ismertetjük az idén nyáron publikált Európai Kardiológus Társaság témába illő ajánlásait is.
Immunellenőrzőpont-gátlók
Az elmúlt évtizedben az immunterápia megjelenésével drámaian megváltozott az onkológiai farmakoterápia (1). Az immunterápia olyan típusú daganatellenes kezelés, amely az immunrendszer aktivitásának a fokozását használja ki a rák elleni küzdelemben. Az immunellenőrzőpont-gátlók (ICI), olyan három fő támadásponttal rendelkező monoklonális antitestek, amelyek az immunsejtek aktiválódásának tumor általi gátlását fordítják vissza. Azáltal, hogy monoklonális antitestekkel blokkolják ezen immunellenőrző-pontok kötődését partnerfehérjéikhez, az ICI feloldja ezt a „kikapcsoló” jelzést, így felszabadítva a T-sejteket a gátlás alól, és egy fokozott adaptív immunválasz indításával elősegítik a rákos sejtek elpusztítását (1, 2).
A citotoxikus T-lymphocyta asszociált antigén-4 (CTLA-4) ellen irányuló, melanomában történő első ICI, 2011-es engedélyezését, majd 2014-ben a programozott sejthalál-receptor-1-et (PD-1), illetve programozott sejthalál-ligand-1-et (PD-L1) célzó szerek engedélyezését követően drámai változás következett be a daganatos betegek ellátásában (3, 4). Jelenleg a három engedélyezett ICI célzott útvonala a CTLA-4, a PD-1 és a PD-L1 (1. ábra) immunellenőrző-pontok gátlása. Az Egyesült Államokban jelenleg a rákos betegek akár 36%-a jogosult lehet az ICI-terápiára az engedélyezett szerek közül legalább egyre (5). Az ICI-terápiát Magyarországon leggyakrabban tüdődaganat és me-lanoma kezelése során alkalmazzák, azonban kisebb számban hematológiai, fej-nyak, urológiai, gasztrointesztinális, emlő és nőgyógyászati daganatos betegeknél is találkozhatunk ICI-terápiával. 2020-ra több mint 50 féle daganattípusban használták már az ICI-terápiát akár monoterápiában vagy kemoterápiával kombinációban, első- vagy másodvonalbeli terápiaként, és előreláthatólag a jelenleg zajló számos nemzetközi klinikai vizsgálat alapján az indikációk köre jelentősen bővülni fog a közeljövőben (3). Mindezek miatt kiemelt jelentőségű az ICI-terápiák mellékhatásainak ismerete, amelyek közül a kardiovaszkuláris rendszert érintő hatások sokszor súlyosak és akár életet veszélyeztető állapotot is jelenthetnek.
Az immunrendszer aktiválása a fentebb említett módon nem specifikus, az ICI-terápia az immunsejtek nem daganatos szövetek elleni túlzott aktiválódását is kiválthatják, ezáltal immunkapcsolt mellékhatásokhoz (irAE) vezethetnek (2). A leggyakoribb irAE-k között szerepel a dermatitis, colitis, pneumonitis, valamint a legritkább, de legsúlyosabb mellékhatás a myocarditis (6). Az irAE-k kezelésében kiemelt fontosságú a súlyosság alapján történő kezelés, illetve a kortikoszteroid helyes dózisának megválasztása (7). Az ICI-asszociált myocarditisben szenvedő betegről elmondható, hogy a tünetek korán jelentkeztek (medián 30 nappal a kezdeti ICI-expozíció után), és a mortalitás elérheti akár az 50%-ot is (8).
A kardiovaszkuláris mellékhatások nem merülnek ki a nagy figyelmet kapó ICI-asszociált myocarditisben, hosszabb távon vezethetnek megnövekedett ateroszklerózis-progresszióhoz, magas vérnyomáshoz, szívelégtelenséghez, aritmiákhoz, iszkémiás kardiovaszkuláris eseményekhez, stroke-hoz, perikardiális betegséghez vagy mélyvénás trombózishoz, illetve tüdőembóliához is (2. ábra) (9–12). Az alábbiakban rövid áttekintést adunk az ICI-terápia kardiotoxicitásának epidemiológiájáról, diagnózisáról, kezeléséről és szűréséről a 2022 nyarán publikált Európai Kardiológus Társaság kardio-onkológiai ajánlásának fényében (13).
ICI-asszociált myocarditis
Az irAE-k gyakoriak, a betegek 70-90%-ánál klinikailag kimutatható irAE-k fordulnak elő, az esetek 10-15%-ában súlyos lefolyással (14). Ezek az irAE-k jellemzően a terápia korai szakaszában (<12 hét) jelentkeznek. Mechanizmusukat tekintve több elmélet is létezik. Feltételezhető, hogy az ellenőrzőpont-blokád hatására a már meglévő toleráns, de autoreaktív T-sejtek aktiválódnak a periférián. Másodsorban, keresztreaktivitás alakulhat ki a daganatellenes immunválasz célpontja (tumorsejtek és tumor mikrokörnyezet) és a normál szövetek között (molekuláris mimikri). Harmadsorban, pedig feltételezhető, hogy a T-sejt-receptorok a tumor antigénjétől eltérő, de szerkezetileg hasonló, vagy akár homológ antigéneket, például a troponint célozhatják (15).
Az ICI-asszociált myocarditis a szívizomsejtek gyulladásos megbetegedése, szövettani képe hasonló a szívtranszplantált betegek allograft rejekciójánál látott képhez. Patológiailag úgy határozható meg, mint a szív-izomzaton belüli gyulladásos infiltrátumok, nem iszkémiás eredetű szívizomsejt-degenerációval és nekrózissal vagy anélkül (16). Az ICI-asszociált myocarditis előfordulási gyakorisága nagyjából 1% és 2% körüli, azonban kimenetele rendkívül rossz (17). A betegség során a halálozási arány 27 és 39% közötti, illetve súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris esemény akár a betegek felében is előfordulhatnak (18, 19). Nemzetközi regiszterből származó adatok arra utalnak, hogy az ICI-asszociált myocarditis jellemzően a kezelés megkezdését követően korán jelentkezik (17, 19), a kezelés kezdetétől számított medián 34 és 65 nap között. Az esetek 81%-a az első ICI-adagot követő 3 hónapon belül jelentkezett (19). Egyes esetekben azonban akár több hónappal és évekkel az ICI-terápia megkezdését követően is előfordulhat myocarditis. Nem világos azonban, hogy ezek a későn jelentkező esetek a korábban kezdődött myocarditis késői diagnózisát, az ICI beadása után későn kialakuló myocarditist vagy a tartós szisztémás immunaktiváció és gyulladás következtében kialakuló cardiomyopathiát jelentik-e (17). A kombinált ICI-terápiában részesülő betegek (esélyhányados [OR] = 1,93; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 1,19–3,12; p=0,008), a női nem (OR = 1,92; 95% CI: 1,24–2,97; p=0,004) és a 75 év vagy idősebb életkor (OR = 7,61; 95% CI: 4,29–13,50; p<0,001) magasabb rizikót jelenthet myocarditisre (17). A betegek 25%-ánál egyidejűleg myositis, 10%-ánál pedig myasthenia gravis is felléphet. A egyidejű myositis, myasthenia és a myocarditis rosszabb kimenetellel jár, gyakran említik a szindrómát „halálos triád”-ként (20).
Az ICI-asszociált myocarditis diagnózisához kétféle úton juthatunk, biopsziás minta által igazolt hisztopatológiai diagnózissal vagy klinikai diagnózissal (1. táblázat) (13).
A mindennapi gyakorlatban nehezen megválaszolható kérdés, hogy az ajánlásban is megfogalmazott „új keletű, vagy terápia előtti szinthez képest jelentős troponinszint-emelkedés” mennyi is pontosan. Tekintettel arra, hogy nincsen a témában releváns publikáció, illetve, hogy minimálisan emelkedett troponinszint mellett is előfordul myocarditis, az ajánlás szerzői a konkrét megfogalmazás mellőzése mellett döntöttek. Egyedüli útmutatásnak annyit javasolnak az ajánlás szerzői, hogy jelentős troponinszint-emelkedés és változás az, ami a teszt hibahatárán kívül esik.
Azon betegek esetében, akiknél az ICI-kezelés megkezdése után korán (különösen 3 hónapon belül) új kardiális eltérések vagy tünetek jelentkeznek, a myocarditist kell munkadiagnózisnak tekinteni és kizárni. Természetesen a koszorúér-iszkémiára is gondolni kell, de ezen populációban fontos, hogy a myocarditis maradjon az elsődleges munkadiagnózis. Hasonlóképpen, a stabil koszorúér-betegség jelenléte sem zárhatja ki az ICI-asszociált myocarditis lehetőségét. Ha a koszorúér-betegség súlyossága nem áll arányban a szívizom-károsodás mértékével, különösen aktív vagy nemrégiben alkalmazott ICI esetén, akkor is mérlegelni kell a myocarditist (17). Az ICI-terápia leállítása, a beteg hospitalizálása, telemetriás monitorozása mellett javasolt az immunszuppresszió (nagy dózisú vénás kortikoszteroid) azonnali megkezdése, a megerősítő vizsgálatok késedelme nélkül (13).
Az instabil betegeknél szívkatéterezést javasolt végezni az akut koronáriaszindróma kizárása érdekében, endomiokardiális biopsziával (17). Amennyiben a biopsziás minta hisztopatológiailag myocarditisnek megfelel, további diagnosztikai eljárás nem szükséges. A később részletezettnek megfelelően indítható/ folytatható az immunszuppresszív kezelés.
Klinikai diagnózis esetén szükséges kizárni az akut koronáriaszindrómát, valamint az akut fertőzéses eredetű myocarditist. Klinikai megjelenés alapján az alábbi tünetek közül bármelyik utalhat ICI-asszociált myocarditisre: fáradtság, izomfájdalom, mellkasi fájdalom, diplopia, ptosis, légszomj, ortopnoe, alsó végtagi ödéma, szívdobogásérzés, szédülés, kábultság, syncope, izomgyengeség, vagy kardiogén sokk (13).
A tünetek a kóros biomarkerrel járó tünetmentességtől a nem specifikus tüneteken, például fáradékonyságon át a hemodinamikai instabilitással járó fulmináns tünetekig terjedhetnek (21). Mivel a tünetek skálája széles, minden releváns riasztó tünetnek azonnali vizsgálatot kell kiváltania, és szükség esetén kardiológiai/kardio-onkológiai szakorvoshoz kell irányítani a beteget (17). A potenciálisan fulmináns lefolyás miatt az azonnali és pontos diagnózis döntő fontosságú, annak érdekében, hogy az ICI-t azonnal abba lehessen hagyni és hatékony kezelést időben el lehessen kezdeni (18, 21).
Az EKG a betegek 89%-ánál kóros, de a normális EKG nem zárja ki a myocarditist (19, 22). A troponin és a natriuretikus peptid (NP) biomarkerek hasznosak a myocarditis diagnózisában és prognózisának meghatározásában. Az adatok arra utalnak, hogy mind a felvételi, mind a csúcs troponinszint összefügg a későbbi nemkívánatos kardiális eseményekkel, sok esetben azonban a troponinszint csak minimálisan emelkedett (19). További, széles körben elérhető és olcsó vizsgálat a kvalitatív vérkép, ezen belül is az abszolút lymphocyta- és neutrofilszámok, illetve ezen kettő aránya, amely összefüggést mutat a betegség kimenetelével. ICI-terápiát kapó betegek között, azoknál, akiknél ICI-asszociált myocarditis fog kialakulni, az abszolút lympho-cytaszám csökkenése a terápia kezdetétől vizsgálva jelentősebb, továbbá az abszolút lymphocytaszám csökkenésének mértéke összefüggést mutat a súlyos nemkívánatos kardiológiai események kialakulásával (23).
A TTE (transthoracalis echokardiográfia) az elsővonalbeli nem invazív képalkotó vizsgálat az ICI-hez társuló myocarditis értékelésében. Az ICI-asszociált myocarditisben szenvedő betegek >60%-ánál az LVEF megtartott (19, 24). A betegség diagnosztikájában további támpontot adhat a globális longitudinális strain (GLS) mérés, amelynek csökkent értéke megtartott balkamra-funkció mellett jelezheti a myocarditist, valamint mind megtartott és csökkent balkamra-funkció mellett összefüggést mutat a betegség kimenetelével. Minden egyes százalékos csökkenése a szívbetegség és a halálozás 1,5-szeres növekedésével járt a csökkent, és 4,4-szeres növekedéssel a megtartott balkamra-funkcióval rendelkező betegeknél (25, 26).
A szív-MR az aranystandard képalkotó vizsgálat a myocarditis diagnózisában (27). A myocarditis szív-MR-diagnózisához a Lake Louise-kritériumoknak kell teljesülni, amelyek a myocardium szöveti jellemzését, T1-mapping és T2-mapping eltérések, késői típusú kontrasztanyag-halmozás, illetve a myocardium-ödéma jelenlétét használják (28, 29). Amennyiben a szív-MR-vizsgálat során a Lake Louise-kritériumok alapján a myocarditis diagnózisa biztos, a klinikai diagnózis során a major kritérium teljesül. Amennyiben a Lake Louise-kritériumok nem teljesülnek, de a szív-MR-vizsgálat myocarditisre utal, minor kritérium teljesül (13). Az egyéb szív-MR-technikák, mint például a T1- és T2-térképezés és az extracelluláris térfogat kiszámítása tovább javíthatja a diagnosztikai és prognosztikai értéket (30).
A kortikoszteroidok az elsővonalbeli immunszuppresszív szerek az ICI-asszociált myocarditis kezelésében. A metilprednizolont általában 500-1000 mg/nap adagban javasolt kezdeni minimum három napig (13). Egy multicentrikus vizsgálatban a kortikoszteroidok nagyobb kezdő dózisa (napi >500 mg metilprednizolon) és korábbi megkezdése (a felvételt követő 24 órán belüli) jobb kimenetellel járt együtt (18). Javuló állapot esetén az intravénás kortikoszteroidokat orális prednizolon követi (1 mg/kg/nap), majd egy óvatos leépítési terv (10 mg/hét) troponinszint és EKG követése mellett, amely akár 6-12 hét is lehet. Instabil betegeknél vagy olyan betegeknél, akik nem reagálnak a nagy dózisú kortikoszteroidra, másodvonalbeli immunszuppresszánsok használatát kell mérlegelni (13). Jelentős preklinikai és klinikai kutatások vannak folyamatban célzott farmakoterápiás eljárások bevezetésére, amelyekkel hatékonyabban kezelhető, vagy akár megelőzhető lehetne az ICI-terápiák kardiotoxicitása. Az irodalom alapján előnyös lehet a korábban autoimmun betegségek kezelése során alkalmazott abatacept (CTLA-4 fúziós fehérje) off-label alkalmazása (31), vagy olyan biológiai terápiák bevetése, mint a TNF-alfa-gátló monoklonális antitestek (rheumatoid arthritis és gyulladásos bélbetegségek kezelésére indikált jelenleg) vagy az IL-17 gátlószerek (psoriasis kezelésében indikált jelenleg) (32).
Kardiovaszkuláris események
Ateroszklerózis
Az ICI-terápiák szélesebb körű elterjedését követően, a ICI-asszociált kardiotoxicitás leginkább a myocarditist jelentette, tekintettel az ezzel járó magas mortalitásra. Azonban a 2020-as évek közepe óta publikálásra került néhány kohorszvizsgálat, amelyek az ICI-terápia és egyéb kardiotoxicitások közötti összefüggést vizsgálták. Ezek alapján, egyre világosabbá válik, hogy az ICI-asszociált kardiotoxicitás nem csupán az ICI-asszociált myocarditis formájában jelentkezhet, hanem az ICI-terápia a kardiovaszkuláris események, és más kardiovaszkuláris szövődmények kockázatát is növeli (2. ábra) (9, 33–35). Az immunrendszer és gyulladás szerepe a kardiovaszkuláris megbetegedések patomechanizmusában jól ismert (36). Továbbá az immunsejtek az ateroszklerotikus plakkok fontos komponensei. Alapkutatásból származó adatok igazolták, hogy az immunellenőrző-pontok kiemelten fontos negatív regu-látor szerepet töltenek be az ateroszklerotikus folyamatokban is (37, 38). Nemrégiben Poels és munkatársai kimutatták, hogy hyperlipidaemiás egérmodellben a rövid távú, 6 héten keresztül ICI-vel történő kezelése felgyorsította az ateroszklerózis progresszióját azáltal, hogy túlnyomórészt T-sejtek által vezérelt gyulladást indukált. Ezen egerekben az ICI-terápia nagyobb nekrotikus maggal és kevesebb kollagénnel rendelkező plakkok kialakulását eredményezte (39).
Egy 40 fős, ICI-terápiával kezelt melanomás beteg kohorszon végzett vizsgálatban az aorta teljes plakk-térfogatának progressziója az ICI-t követően >3-szor nagyobb volt (2,1%/év ICI előtti értékről 6,7%/év ICI utáni értékre nőtt) (12). Ezek alapján az ateroszklerotikus plakkok progressziójának aránya ICI-terápia alatt (évente 6,7%) közel háromszor magasabb, mint a szubklinikai (évente 2,4%) és klinikai kardiovaszkuláris megbetegedésben szenvedő betegeknél (évente 0,5-1,3%) mért értékek (40, 41). Saját, nagy elemszámú, retrospektív adataink nem csupán fokozott atero-szklerotikus plakkprogresszióra, hanem klinikailag is releváns, fokozott kardiovaszkuláris kockázatra utalnak. Összesen 2842 ICI-terápia alatt álló daganatos beteg és 2842 nem ICI-terápia alatt álló daganatos beteg esetén vizsgáltunk összetett kardiovaszkuláris végpont (miokardiális infarktus, koronária-revaszkularizáció és iszkémiás stroke) előfordulását. A két csoportot életkor, kardiovaszkuláris anamnézis és daganattípus szerint illesztettük. Többváltozós Cox-modellben, amely tartalmazta az ismert kardiovaszkuláris rizikófaktorokat (férfinem, életkor, testtömegindex, hipertónia, diabetes mellitus, krónikus vesebetegség, dohányzás, korábbi kardiovaszkuláris esemény, statin- és aszpirinhasználat, hemoglobin és LDL-koleszterin) az ICI-terápia az összetett kardiovaszkuláris végpont több mint háromszor nagyobb kockázatával volt összefüggésben (HR = 3,3; 95% CI: 2,0–5,5; p <0,001) (12, 42).
Egy 59, onkológiai vizsgálat összesített elemzésében (21 664 beteg) az ICI-t kapó betegek körében a hagyományos citotoxikus kemoterápiában részesülő betegekhez képest gyakoribb volt a myocarditis, vasculitis, iszkémia, aritmia és a perikardiális betegségek (43). Hasonlóképpen, egy nagy elemszámú retrospektív metaanalízisben, amely >20 000 ICI-kezelt beteget foglalt magában, a kezeléssel összefüggő halálesetek 9,8%-a volt kardiovaszkuláris eredetű, beleértve a szívelégtelenséget, és a szívinfarktust kialakulását (44). Egy országos dán vizsgálatban azon tüdődaganatos vagy melanomás betegeknél, akik ICI-terápiában részesültek, szintén emelkedett kardiovaszkuláris eseményrizikót találtak. Ezen vizsgálatban a kardiovaszkuláris eseményeket aritmiaként, peri- vagy myocarditisként, szívelégtelenségként vagy kardiovaszkuláris halálként definiáltak. Az ICI-terápiában részesülő tüdőrákos betegeknél 2,14 (95% CI: 1,50–3,05), a melanomás betegeknél pedig 4,30 (95% CI: 1,38–13,42) volt az összetett kardiovaszkuláris esemény kockázata az ICI-terápiában nem részesülő kontrollcsoporthoz képest (9).
Perikardiális betegségek
Az ICI-kezelés perikardiális betegségekkel is járhat, beleértve a pericarditist, a perikardiális folyadékgyülemet és a perikardiális tamponádot. Az ICI-terápia akár négyszeres rizikót is jelenthet perikardiális eseményre (11). A pericarditis és a perikardiális folyadékgyülem aluldiagnosztizált, és alulkezelt, valamint magas halálozási aránnyal jár (11). Az ICI-hez kapcsolódó pericarditis előfordulhat önmagában vagy myocarditis mellett (45). A troponin emelkedése myocarditissel kísért perikardiális betegségben szenvedő betegeknél figyelhető meg, és rossz prognózissal jár együtt (19). Az ICI-terápia vezetési zavarokat is eredményezhet, beleértve a pitvarfibrillációt, a kamrai aritmiákat (kamrai tachycardia vagy kamrafibrilláció) és a pitvari kamrai blokkot (45).
Szívelégtelenség
Ezen túlmenően az ICI-terápia myocarditis nélkül is vezethet balkamra-elégtelenséghez (45).
Retrospektív vizsgálatokban a bal kamrai szisztolés diszfunkciót hozták összefüggésbe korábbi ICI-kezeléssel (22, 46). Ezen eredmények alapján a szubklinikus szívműködési zavar gyakori megnyilvánulása lehet az ICI-indukált kardiotoxicitásnak, és az ICI-kezelt betegek jelentős részét érintheti, kiemelve az immunel-lenőrzőpont-gátlók szívműködésre gyakorolt hatásának fontosságát és a mögöttes mechanizmusok vizsgálatának szükségességét.
Dilatatív cardiomyopathiás és posztinfarktusos szív-elégtelen betegeknél fokozott PD-L1-expressziót találtak a szívizomban, amely összefüggést mutatott a bal kamra mérete és funkciója között (47). A PD-L1 miokardiális expresszió növekedése a szívizom-károsodás csökkentésében, egyfajta adaptív mechanizmusként játszhat szerepet, valószínűleg az immunrendszer aktivitásának csökkentése révén (T-sejtek aktivitásának PD-1-en keresztüli gátlásán keresztül). Ezen adaptív mechanizmus a PD-1/PD-L1 kölcsönhatás révén a szív-elégtelenség progressziójában fontos proinflammatorikus citokinek, például az IL-1b, az IL-17, a INFγ és a TNFα szekrécióját befolyásolja.
Mélyvénás trombózis, tüdőembólia
Egy izraeli munkacsoport tüdő adenocarcinomában szenvedő betegek vizsgálata során elemezte az ICI-terápia hatását vénás és artériás érrendszeri eseményekre (tüdőembólia, mélyvénás trombózis, cerebrovaszkuláris esemény, tranziens iszkémiás roham és akut koronáriaszindróma). Az ICI-terápiát kapó betegek esetében emelkedett rizikót találtak vénás és artériás érrendszeri eseményekre a citotoxikus kemoterápiával kezelt betegekhez képest (48). Egyéb daganattípusokban is, az ICI-terápia alkalmazása 4 és 5 közötti hazárdot jelentett mélyvénás trombózis, illetve tüdőembólia kialakulására (10). Az érrendszeri események növekedését elsősorban azoknál a betegeknél figyelték meg, akiknek a kórtörténetében korábban érrendszeri betegség, hipertónia vagy több kardiovaszkuláris rizikófaktor szerepelt (10, 48).
Legújabb ESC-ajánlás az ICI-terápiában részesülő betegek szűrésére és gondozására vonatkozóan (13)
A terápia kezdetekor rizikóbecslést és kardiovaszkuláris státuszfelmérést kell végezni, amelynek része a fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, EKG-vizsgálat, lipidpanel, troponin, BNP és HbA1c-szint-mérés (I. osztály, B-szint) (45). Magas kiindulási CV-toxicitással összefüggő állapotok közé tartozik a pozitív kardiovaszkuláris anamnézis, a kettős támadáspontú, kombinációs ICI-terápia (pl. ipilimumab és nivolumab), az ICI-kezelés más kardiotoxikus terápiákkal való kombinált használata, valamint az ICI-vel kapcsolatos nem CV-eseményeket elszenvedett vagy korábbi a daganat-ellenes terápiával összefüggő szívműködési zavarral rendelkező betegek (12, 17, 42). A magas kockázatú betegeknél a terápia kezdete előtt TTE is javasolt (I. osztály, B-szint), az alacsony kockázatúaknál megfontolandó (IIb osztály, C-szint). A terápia megkezdését követően ellenőrizni kell az EKG-t, a troponin- és az NP-szinteket (IIa osztály, B-szint). A magas kockázatú betegeknél, valamint azoknál, akiknél a kiindulási troponinszint magas, megfontolandó a TTE-monitorozás. Mindkét rizikócsoportban három ciklusonként I. szintű ajánlás a kardiovaszkuláris státusz ismételt felmérésnek elvégzése, amelynek része a fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, lipidpanel, és HbA1c-szint-mérés, illetve ezen időpontokban az EKG és troponinszint-mérés IIa osztályú ajánlással szerepel. Azon betegeknél, akik 12 hónapnál tovább kapják a terápiát, 6 és 12 hónap között felmerül az újbóli rizikófelmérés (magas rizikójú betegnél: IC, alacsony rizikójú betegnél IIb/C). Azoknál a betegeknél, akiknél bármikor EKG-eltérések, új biomarker-változások vagy új kardiológiai tünetek jelentkeznek, mindenképpen javasolt az azonnali kardiológiai-onkológiai kivizsgálás, beleértve a TTE-t az LVEF és a GLS értékelésére, valamint a CMR-t (13, 25, 30). (3. ábra).
Jövőbeli kihívások
Az ICI-k más immunterápiás szerekkel, kemoterápiával vagy egyéb célzott terápiákkal kombinált alkalmazásából számos ígéretes eredmény született az elmúlt néhány évben. Ezen eredmények előrevetítik az ICI-terápiában részesülő betegek számának drámai emelkedését, valamint az ICI-terápiák kombinálását más citotoxikus, és célzott daganatellenes szerekkel, ezáltal valószínűleg növelve a jelentkező kardiotoxicitások gyakoriságát és klinikai megjelenésben történő összetettségét. A diagnosztikai kihíváshoz hozzájárul, hogy az ICI-k viszonylag új gyógyszerek, újonnan megjelenő kardiotoxicitási profillal, amelyeket a kevésbé jártas egészségügyi ellátók könnyen figyelmen kívül hagyhatnak. Ezek alapján a precíz szűrés, illetve megfelelő módon kiépített és szervezett kardio-onkológiai gondozás kiemelt fontosságú ezen betegek kezelésében.
Finanszírozás, támogatás
Az RRF-2.3.1-21-2022-00003 számú projekt az Európai Unió támogatásával valósult meg. A közlemény az MTA Lendület program támogatásával készült. A közlemény a kulturális és innovációs minisztérium ÚNKP-22-4-II-SE kódszámú Új Nemzeti Kiválóság Programjának a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs alapból finanszírozott szakmai támogatásával készült. A TKP2021-EGA-23 számú projekt az Innovációs és Technológiai Minisztérium Nemzeti Kutatási Fejlesztési és Innovációs Alapból nyújtott támogatásával, a TKP2021-EGA pályázati program finanszírozásában valósult meg.
IRODALOM
1. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science (New York, NY) 2018; 359: 1350–1355. https://doi.org/10.1126/science.aar4060
2. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune Checkpoint Blockade in Cancer Therapy. J Clin Oncol 2015; 33: 1974–1982. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.59.4358
3. Robert C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 2020; 11: 3801. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y
4. Tang J, Shalabi A, Hubbard-Lucey VM. Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape. Ann Oncol 2018; 29: 84–91. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx755
5. Haslam A, Prasad V. Estimation of the Percentage of US Patients With Cancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor Immunotherapy Drugs. JAMA Netw Open 2019; 2: e192535. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.2535
6. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine 2018; 378: 158–168. https://doi.org/10.1056/NEJMra1703481
7. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2021; 39: 4073–4126. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01440
8. Salem JE, Manouchehri A, Moey M, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study. Lancet Oncol 2018; 19: 1579–1589. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30608-9
9. D’Souza M, Nielsen D, Svane IM, et al. The risk of cardiac events in patients receiving immune checkpoint inhibitors: a nationwide Danish study. European heart journal 2020. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa884
10. Gong J, Drobni ZD, Alvi RM, et al. Immune checkpoint inhibitors for cancer and venous thromboembolic events. Eur J Cancer 2021; 158: 99–110. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.09.010
11. Gong J, Drobni ZD, Zafar A, et al. Pericardial disease in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Immunother Cancer 2021; 9. https://doi.org/10.1136/jitc–2021-002771
12. Drobni ZD, Alvi RM, Taron J, et al. Association Between Immune Checkpoint Inhibitors With Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque. Circulation 2020; 142: 2299–2311. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049981
13. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European heart journal 2022. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac244
14. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2018; 36: 1714–1768. https://doi.org/10.1200/jco.2017.77.6385
15. Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, et al. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice. Nat Med 2003; 9: 1477–1483. https://doi.org/10.1038/nm955
16. Leone O, Veinot JP, Angelini A, et al. 2011 consensus statement on endomyocardial biopsy from the Association for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 2012; 21: 245–274. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2011.10.001
17. Zhang L, Reynolds KL, Lyon AR, et al. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity: JACC: CardioOncology Primer. JACC CardioOncol 2021; 3: 35–47. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2020.11.012
18. Zhang L, Zlotoff DA, Awadalla M, et al. Major Adverse Cardiovascular Events and the Timing and Dose of Corticosteroids in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Circulation 2020; 141: 2031–2034. https://doi.org/10.1161/circulationaha.119.044703
19. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Journal of the American College of Cardiology 2018; 71: 1755–1764. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.02.037
20. Drobni ZD, Murphy SP, Alvi RM, et al. Association between incidental statin use and skeletal myopathies in patients treated with immune checkpoint inhibitors. Immunotherapy Advances 2021; 1. https://doi.org/10.1093/immadv/ltab014
21. Bonaca MP, Olenchock BA, Salem JE, et al. Myocarditis in the Setting of Cancer Therapeutics: Proposed Case Definitions for Emerging Clinical Syndromes in Cardio-Oncology. Circulation 2019; 140: 80–91. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034497
22. Escudier M, Cautela J, Malissen N, et al. Clinical Features, Management, and Outcomes of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cardiotoxicity. Circulation 2017; 136: 2085–2087. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030571
23. Drobni ZD, Zafar A, Zubiri L, et al. Decreased Absolute Lymphocyte Count and Increased Neutrophil/Lymphocyte Ratio With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. J Am Heart Assoc 2020; 9: e018306. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.018306
24. Touat M, Maisonobe T, Knauss S, et al. Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patients with cancer. Neurology 2018; 91: e985–e994. https://doi.org/10.1212/wnl.0000000000006124
25. Awadalla M, Mahmood SS, Groarke JD, et al. Global Longitudinal Strain and Cardiac Events in Patients With Immune Checkpoint Inhibitor-Related Myocarditis. Journal of the American College of Cardiology 2020; 75: 467–478. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.049
26. Plana JC, Galderisi M, Barac A, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014; 27: 911–939. https://doi.org/10.1016/j.echo.2014.07.012
27. Baldassarre LA, Ganatra S, Lopez-Mattei J, et al. Advances in Multimodality Imaging in Cardio-Oncology: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2022; 80: 1560–1578. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.08.743
28. Grani C, Eichhorn C, Biere L, et al. Prognostic Value of Cardiac Magnetic Resonance Tissue Characterization in Risk Stratifying Patients With Suspected Myocarditis. Journal of the American College of Cardiology 2017; 70: 1964–1976. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.08.050
29. Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G, et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Nonischemic Myocardial Inflammation: Expert Recommendations. Journal of the American College of Cardiology 2018; 72: 3158–3176. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.09.072
30. Thavendiranathan P, Zhang L, Zafar A, et al. Myocardial T1 and T2 Mapping by Magnetic Resonance in Patients With Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Journal of the American College of Cardiology 2021; 77: 1503–1516. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.01.050
31. Wei SC, Meijers WC, Axelrod ML, et al. A Genetic Mouse Model Recapitulates Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis and Supports a Mechanism-Based Therapeutic Intervention. Cancer Discov 2021; 11: 614–625. https://doi.org/10.1158/2159-8290.Cd-20-0856
32. Liu X, Wu W, Fang L, Liu Y, Chen W. TNF-α Inhibitors and Other Biologic Agents for the Treatment of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Myocarditis. Front Immunol 2022; 13: 922782. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.922782
33. Totzeck M, Lutgens E, Neilan TG. Are we underestimating the potential for cardiotoxicity related to immune checkpoint inhibitors? European heart journal 2020. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa959
34. Kondapalli L, Bottinor W, Lenneman C. By Releasing the Brakes With Immunotherapy, Are We Accelerating Atherosclerosis? Circulation 2020; 142: 2312–2315. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051753
35. Oren O, Yang EH, Molina JR, et al. Cardiovascular Health and Outcomes in Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors. Am J Cardiol 2020; 125: 1920–1926. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.02.016
36. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011; 473: 317–325. https://doi.org/10.1038/nature10146
37. Fernandez DM, Rahman AH, Fernandez NF, et al. Single-cell immune landscape of human atherosclerotic plaques. Nat Med 2019; 25: 1576–1588. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0590-4
38. Gotsman I, Grabie N, Dacosta R, et al. Proatherogenic immune responses are regulated by the PD-1/PD-L pathway in mice. J Clin Invest 2007; 117: 2974–2982. https://doi.org/10.1172/JCI31344
39. Poels K, van Leent MMT, Boutros C, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Aggravates T Cell–Driven Plaque Inflammation in Atherosclerosis. JACC: CardioOncology 2020; 2: 599–610. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2020.08.007
40. Lee SE, Chang HJ, Sung JM, et al. Effects of Statins on Coronary Atherosclerotic Plaques: The PARADIGM Study. JACC Cardiovasc Imaging 2018; 11: 1475–1484. https://doi.org/10.1016/j.jcmg.2018.04.015
41. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–2225. https://doi.org/10.1001/jama.292.18.2217
42. Drobni ZD, Mayrhofer T, Hoffmann U, Neilan TG. Response to Sarayani et al Regarding Article, “Association Between Immune Checkpoint Inhibitors With Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque”. Circulation 2021; 143: e1033–e1034. https://doi.org/10.1161/circulationaha.121.054169
43. Amiri-Kordestani L, Moslehi J, Cheng C, et al. Cardiovascular adverse events in immune checkpoint inhibitor clinical trials: A U.S. Food and Drug Administration pooled analysis. Journal of Clinical Oncology, no 2018; 36(Suppl 15): 3009.
44. Wang Y, Zhou S, Yang F, et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2019; 5: 1008–1019. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0393
45. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol 2018; 19: e447–e458. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(18)30457-1
46. Michel L, Helfrich I, Hendgen-Cotta UB, et al. Targeting early stages of cardiotoxicity from anti-PD1 immune checkpoint inhibitor therapy. European heart journal 2022; 43: 316–329. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab430
47. Kushnareva E, Kushnarev V, Artemyeva A, Mitrofanova L, Moiseeva O. Myocardial PD-L1 Expression in Patients With Ischemic and Non-ischemic Heart Failure. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 759972. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.759972
48. Bar J, Markel G, Gottfried T, Percik R, et al. Acute vascular events as a possibly related adverse event of immunotherapy: a single-institute retrospective study. Euro pean Journal of Cancer 2019; 120: 122–131. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.06.021