Cardiologia Hungarica
SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

Current diagnostic and therapeutic strategies in cardiac amyloidosis – According to the position statement of the ESC Working Group of Myocardial and Pericardail Diseases in 2021

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2022.52.2.130

Authors:
Takács Hedvig, Nagy Viktória, Rácz Gergely, Kormányos Árpád, Polestyuk Bianka, Schvartz Noémi, Gyenes Nándor, Dézsi Lívia, Radics Bence, Iványi Béla, Sepp Róbert
Szegedi Tudományegyetem, Belgyógyászati Klinika, Non-Invazív Kardiológiai Részleg, Szeged
Levelezési cím:
Dr. Takács Hedvig, 6725 Szeged, Semmelweis u. 8. E-mail: takacs.hedvig88@gmail.com

Summary

Cardiac amyloidosis is a serious, progressive, infiltrative disease caused by the abnormally folded amyloid fibril deposits in the myocardium. The underlying causes could be haematological or chronic inflammatory diseases, and also rare genetic variants. However, the cause of amyloidosis in the elderly population is unknown. Thanks to the advanced imaging techniques and the new effective therapeutic possibilities, cardiac amyloidosis nowadays is more frequently diagnosed. In recent years many diagnostic and therapeutic guides have been issued. In 2021 the ESC Working Group of Myocardial and Pericardial Diseases published a position statement about the recent diagnostic and therapeutic strategies in cardiac amyloidosis.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2022 | VOLUME 52, ISSUE 2

Összefoglalás

A szívamyloidosis egy súlyos, progresszív, infiltratív betegség, amelyet amiloidfibrillumok szívizomban való lerakódása okoz. Hátterében általában hematológiai, krónikus gyulladásos betegségek, illetve genetikai eltérések állhatnak, de az időskorban jellemző forma esetében a pontos ok ismeretlen. Az utóbbi években a modern képalkotó eljárásoknak és a noninvazív diagnosztika lehetőségének, valamint az egyre több, hatásos betegség specifikus terápiának köszönhetően növekszik a diagnosztizált esetek száma, így feltételezhetően a kórkép a korábban gondolthoz képest gyakoribb eltérés lehet. Sorra jelentek meg a diagnosztikus és terápiás algoritmusok a közelmúltban, így 2021-ben az ESC Myocardial and Pericardial Diseases Munkacsoportja egy áttekintő közleményt adott ki a jelenleg alkalmazandó irányelvekről.

A szívamyloidosis definíciója és jelentősége

A szívamyloidosis egy súlyos, progresszív, infiltratív betegség, amelyet amiloidfibrillumok extracelluláris lerakódása jellemez (1). A fibrillumok szövettani metszeten, polarizált fényben zöld kettős törést adnak kongóvörössel festve (2).

Ez a korábban ritka, nehezen diagnosztizálható és kezelhetetlennek tartott betegség az utóbbi évek során, elsősorban a betegség specifikus terápia fejlődésének köszönhetően, jelentős paradigmaváltáson ment keresztül. Szorosan követték egymást a diagnosztikus algoritmusok, amelyeknek köszönhetően egyre nagyobb számban kerülnek diagnosztizálásra az esetek (1, 3). Valamint több vizsgálat is igazolta a korai stádiumban megkezdett specifikus terápia kedvező hatását a prognózisra (1, 4, 5).

Az egyre gyarapodó esetszámok rávilágítottak, hogy a szívamyloidosis gyakorisága magasabb lehet a korábban gondoltnál. Pontos epidemiológiai adatok továbbra sem állnak rendelkezésre. A transztiretin-amyloidosissal (ATTR) kapcsolatos epidemiológiai adatok gyűjtésére jött létre a THAOS Regiszter (Transthyretin Amyloidosis Survey), amely elsősorban észak-amerikai és nyugat-európai centrumok adatait tartalmazza. Habár mind az örökletes, mind a vad típusú ATTR-ben szenvedő betegek adatait várják a regiszterbe, egy 2019-ben megjelent áttekintés alapján 2016-ig elsősorban örökletes formával élő betegek kerültek bele (6). Hazánkban nemrég került publikálásra egy több centrum bevonásával készült, átfogó munka a herediter ATTR-rel kezelt betegek epidemiológiájáról és klinikai megjelenéséről (7). A vad típusú, vagy korábbi nevén szenilis ATTR esetén inkább csak lokális vizsgálatok adatai alapján születnek a kórkép gyakoriságára vonatkozó adatok (8). Ugyanakkor egyre világosabbnak tűnnek a magasabb kockázatú betegcsoportok – 65 év feletti szívelégtelen (9), idős, aortastenosissal diagnosztizált (10), és a megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelen betegek (8).

A kórkép jelentőségét alátámasztja az is, hogy mind a 2021-ben megjelent, Európai Kardiológiai Társaság által kiadott, mind a 2022-ben az American Heart Association, American College of Cardiology és a The Heart Failure Society of America által közösen kiadott szívelégtelenség-irányelv kitér a szívamyloidosisra. Elsősorban a megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelenség hátterében meghúzódó betegségként, amely a megfelelő terápia hiányában, nagyban ronthatja annak prognózisát (11, 12).

Szívérintettséggel járó amiloidtípusok

Jelenlegi ismereteink szerint több mint 30 protein képes a szervezetben amiloidfibrillumok képzésére in vivo, de csupán 9 fehérje ismert, amely a myocardiumban képes lerakódni (13). Bizonyos formák igen ritkák (AApoAI: apolipoprotein AI-amyloidosis, AApoAII: apolipoprotein A-II-amyloidosis, AApoAIV: apolipoprotein A-IV-amyloidosis, Aß2M: ß2-mikroglobulin-amyloidosis, AFib: fibrinogén-amyloidosis, AGel: gelsolin-amyloidosis), valamint a szívizomban való lerakódás szekunder módon jön létre krónikus gyulladásos folyamat eredményeként (AA) (1, 14).

A napjainkban diagnosztizált szívamyloidosisok több mint 98%-át két fő típus adja: a monoklonális immun­globulin könnyűlánc (AL) és a transztiretin (ATTR) (14). Az utóbbi örökletes (ATTRv) és szerzett vagy vad típusú (ATTRwt) formája is ismert (14). A fent említett amiloidtípusok legfontosabb jellemzőit az 1. táblázat mutatja be.
Az AL-amylioidosis esetén a lerakódó prekurzor protein egy kóros immunglobulin-könnyűlánc. A kóros fehérje jellemzően több szervrendszerben rakódik le. Leggyakrabban kötőszöveti (bilaterális carpalis alagútszindróma, bicepsz ínruptura, izom-pszeudohipertrófia), vese (nephrosis szindróma), perifériás idegrendszer (szomatikus polyneuropathia, autonóm idegrendszeri zavarok), máj, gasztrointesztinális, tüdő és szív (restriktív cardiomyopathia) érintettséggel járhat (15).

A transztiretin (TTR) egy tetramer szerkezetű transzportprotein, a TTR-gén kódolja a 18-as kromoszómán, amely 4 exonból áll. A fehérje az A-vitamin (retinol) és a tiroxin transzportját végzi a szervezetben (16). Több mint 130 patogén mutáció ismert, amely az ATTRv-hez köthető (17). Autoszomális domináns öröklődést mutat, de a penetranciája a betegségnek változó lehet, így a családi anamnézisre egyértelműen nem támaszkodhatunk a diagnosztika során (18). Bizonyos mutációk halmozottan fordulhatnak elő egyes népcsoportokban. Világszerte a leggyakoribbnak tartott mutációk: Val30Met, Val122Ile, Glu89Gln (6, 19). Ezek közül is a leggyakoribbnak a Val30Met mutációt tartják, endémiás területek ismertek Portugáliában, Spanyolországban, Franciaországban, Svédországban, Japánban, Dél-Amerikában és Afrikában (6). Magyarországon ugyanakkor csupán 2 család ismert Val30Met-mutációval. A jelenleg birtokunkban lévő adatok szerint a magyar ATTRv-betegek körében a His88Arg (9 család) és az Ile107Val (8 család) mutációk a leggyakoribbak (7).

A mutációk által kialakított betegség fenotípus tekintetében jelentős heterogenitást mutat, ugyanakkor a vezető tünetek egyértelműen függenek a mutációtól. Dominálóan neuropathiával (familiáris amiloid polyneuropathia – TTR-FAP), vagy cardiomyopathiával (TTR amiloid cardiomyopathia – ATTR-CMP) járó formákat ismerünk, de gyakori a kevert fenotípus (20). Valamint ritka mutációk esetén leírásra került egy ocu­loleptomeningealis forma is, amely elsősorban központi idegrendszeri érintettséget mutat (21). Járulékosan gasztrointesztinális tünetek is viszonylag gyakori komplikációi a betegségnek, azonban ezek gyakran elkerülik a vizsgáló figyelmét (22). Továbbá ismertek korai és késői manifesztációval járó mutációk is. A helyzetet tovább árnyalja, hogy például a Val30Met-mutáció akár többféle fenotípus kialakítására is képes. Portugáliában egy korai megjelenésű, elsősorban neuropathiával járó forma ismert, míg Svédországban ugyanez a mutáció késői manifesztációjú, dominálóan cardiomyopathiát okoz (6).

Az időskorban megjelenő vad típusú ATTR esetén a TTR-fehérje szerkezete nem módosul, a szervi lerakódás oka lényegében ismeretlen. Ez a kórkép 100%-ban cardiomyopathiát okoz és kifejezetten gyakran jár együtt kötőszöveti lerakódással (15, 23).

A szívamyloidosis invazív és noninvazív diagnosztikus kritériumai

A szívamyloidosis diagnózisa tehát akkor állítható fel, ha amiloidfibrillumok jelenléte bizonyítható a myocardiumban. Erre a jelenlegi konszenzus alapján invazív és noninvazív diagnosztikus kritériumok állnak rendelkezésre. A noninvazív kritériumok ATTR-amyloidosisban használhatók (1).

Invazív diagnosztikus kritériumok

A kórkép lényegében akkor bizonyított, ha az endomyocardialis biopszia során kongóvörös festéssel amiloiddepozitumok láthatók, függetlenül a bal kamra falvastagságától (1).

Érthető fenntartások az endomiokardiális biopsziával kapcsolatban, hogy invazív, és a beavatkozás biztonságos végrehajtásához gyakorlott szakember szükséges, a szövődmények minimalizálása végett (24). Szisztémás amyloidosisban a lerakódás széles körben megjelenhet a szövetekben, így lehetőségünk lehet kisebb kockázattal is végrehajtani a mintavételt (25). A megcélzandó szövetek ebben az esetben: a subcutis (általában hasfali zsírszövet, akár epidermis, dermis részletekkel is), gasztrointesztinális traktus (általában rectum, de gyomor vagy duodenum is lehetséges), ajak (járulékos nyálmirigyek) és csontvelő (25). Szubkután minta esetén több lehetőség is rendelkezésre áll, amelyek előnyeit és hátrányait a 2. táblázat tartalmazza (25).

Kiemelendő a hasfali szubkután szövetből vett vékonytű-biopsziával kapcsolatban, hogy szisztémás AL-amyloidosis mellett a módszer szenzitivitása megfelelő (84%), azonban variáns és vad típusú ATTR esetén a szenzitivitás még lényegesen alacsonyabb (ATTRv 45% és ATTRwt 15%) (24, 26). Ezzel szemben az endomiokardiális biopszia szenzitivitása lényegében 100% kardiális érintettség esetén (24).

Amennyiben erős a gyanú AL-amyloidosisra, Jamshidi-biopszia szintén kivitelezhető hematológus által (27). Összességében elmondható, hogy egy nem nyilvánvalóan érintett szervből nyert szövettani minta negativitása nem zárja ki az amyloidosis fennállását. Így, amennyiben ez biztonsággal kivitelezhető, az érintett szervből való mintavétel potenciálisan a lehető legmagasabb szenzitivitású (27).

A depozitumok jelenlétének kimutatását minden esetben azok típusának meghatározásának kell követnie. Az amiloidtipizálás „aranystandard” módszere a tömegspektrometria, de használatosak még immunhisztokémiai módszerek és az immun-elektronmikroszkópia is, erre specializálódott centrumokban (28). A patológust minden esetben érdemes részletesen informálni a gyanúnkról, illetve a beteg kórtörténetéről és gyógyszeres terápiájáról is. A minták natívan, formaldehid médiumban, és amennyiben elektronmikroszkópos vizsgálat is várható, glutár-aldehidben transzportálandók (25). Hazai viszonylatban az immunhisztokémiai módszereket alkalmazzák leginkább a diagnosztika során.

A diagnózis tehát felállítható extrakardiális biopszia pozitivitása esetén is, amennyiben képalkotó modalitásokkal (echokardiográfia, szív-MR) jellemző eltérések kimutathatók, a bal kamrai (BK) hipertrófia egyéb magyarázata nélkül (1). A képalkotó eltérések objektivizálása érdekében egy nemrég elkészült multicentrikus vizsgálat egy echokardiográfia és szív-MR pontrendszert dolgozott ki, azonban ezek klinikai validálására még nem került sor. A kritériumrendszert a 3. táblázat részletezi. Koncepció szerint elmondható, hogy amennyiben a BK-falvastagság meghaladja a 12 mm-t, a pontrendszer alapján minimum 8 pont, és az extrakardiális biopszia eredménye amiloidlerakódást igazol, a szívamyloidosis diagnózisa nagy valószínűséggel fennáll (1).

Noninvazív diagnosztikus kritériumok

A szív ATTR-amyloidosis diagnózisa felállítható hisztológiai eredmény hiányában is, amennyiben a jellemző echokardiográfia vagy CMR-kép mellett a 99mTc-pirofoszfát (PYP), 99mTc-3,3-difoszfono-1,2-propano-dikarboxil sav (DPD) vagy 99mTc-hidroximetilén-bifoszfonát (HMDP) szcintigráfia grade 2 vagy 3 miokardiális felvételt igazol (1. ábra), és a klonális plazmasejt-diszkrázia kizárható szabad könnyűlánc (FLC – free light chain) assay, szérum (SPIE – szérumprotein immun-elektroforézis) és vizelet (UPIE – vizeletprotein immun-elektroforézis) immunfixáció alapján (29). A szérum és a vizelet immunfixáció negativitása, kombinálva a szérum könnyűlánc assay negativitásával 99%-os szenzitivitással zárja ki a monoklonális gammopathia jelenlétét (30). Az eredmények értékelése krónikus veseelégtelenség és MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) esetén különösen nehézkes lehet (31). Alapvetően elmondható, hogy bármilyen bizonytalanság vagy a monoklonalitás legkisebb gyanúja esetén érdemes hematológussal konzultálni (1).

Amennyiben a monoklonális proteinek jelenléte kizárható, a csontszcintigráfia alapján grade 2 vagy 3 miokardiális halmozás kimutatható, a szív ATTR diagnózisa közel 100%-os valószínűséggel kimondható (29). Megjegyzendő azonban, hogy a szcintigráfiát javasolt SPECT-vizsgálattal kombinációban alkalmazni, hogy egyértelműen megbizonyosodjunk arról, hogy a magasabb radiofarmakon-felvétel ténylegesen a myocardiumnak tulajdonítható (1). A szcintigráfiával kapcsolatos esetleges eredményt befolyásoló tényezők a 4. táblázatban olvashatók.

Az ATTR diagnózisát minden esetben genetikai vizsgálatnak kell követnie, hogy elkülönítsük az ATTRv és az ATTRwt formát (32). Ezt idős betegek esetén is érdemes elvégezni, mivel ismertek későn manifesztálódó és lassan progrediáló formák is. Kimutatott TTR-gén mutációja esetén a családszűrés lehetőségét fel kell ajánlani a beteg és hozzátartozói számára (32).

A szívamyloidosis diagnosztikája

A szívamyloidosis diagnózisának felállítása két kritikus fázisból áll:

  1. a gyanú fázisa és
  2. a definitív diagnózis fázisa.

A második fázis magába foglalja az amiloid típusának meghatározását is (1).

Mikor gyanakodjunk szívamyloidosisra?

A kórkép általában számos extrakardiális jellel és tünettel jár együtt, amelyek kifejezetten hasznosak lehetnek a megfelelő kardiológiai jelek mellett. Ezeket a tüneteket a nemzetközi szakirodalom „red flag”-ként (vörös lobogóként) említi (1). Ilyen, egyéb szerveket érintő, tünetek lehetnek a proteinuria, a carpalis alagútszindróma (jellemzően kétoldali), a spontán bevérzések, a macroglossia vagy a spontán bicepszínszakadás (1).

Ugyanakkor jellegzetes kardiológiai tünetek is felkelthetik a gyanút a betegségre (2. ábra), mint például az EKG-n látható low voltage, miközben az echokardiográfia BK-hipertrófiát igazol. De ilyen gyanújel lehet, ha a beteg a guideline szerinti szívelégtelenség-terápiát nem tolerálja, vagy a korábban normotenziós beteg hipotóniássá válik (1, 33). Echokardiográfiás vizsgálat során a megmagyarázhatatlan okú perikardiális fluidum, illetve 2D speckle tracking echokardiográfiaval látható ún. relatív apical sparing vagy „cherry on top” jelenség. Ez utóbbi azt jelenti, hogy a longitudinális strain-értékek csökkentek a basalis és a középső szegmentumokban, míg a csúcson ezek megtartottak (2. G ábra) (34, 35). A kardiális (5. A táblázat) és extrakardiális „red flag”-eket (5. B táblázat) táblázatos formában is összegezzük.

Számos klinikai helyzetben érdemes gondolni a szív­amyloidosis fennállására, mint például a plazmasejt-diszkráziák, nephrosis szindróma, perifériás ne­u­­ro­­pathia vagy krónikus gyulladásos szindrómák; kü­lönösen, ha jellemző kardiológiai képalkotókkal detektált jelek is fennállnak (1, 33).


Ahogy az már korábban is említésre került, főként ATTR-amyloidosis tekintetében válnak egyre nyilvánvalóbbá azok a magasabb kockázatú betegcsoportok, ahol érdemes a betegség jeleit tudatosan is keresni. Számos adat támogatja az idős szívelégtelen betegek, az újonnan felfedezett hipertrófiás cardio­myopathiás betegek, a megtartott ejekciós frakciójú szívelégtelen betegek és az idős, aortastenosis miatt kezelt betegek esetén a szívamyloidosis magasabb előfordulási arányát az átlagpopulációhoz képest (35–37).

Diagnosztikus algoritmus

Amikor felmerül a szívamyloidosis gyanúja, a cél a mielőbbi definitív diagnózis. Az időfaktor kifejezetten fontos az AL-amyloidosis esetén, mivel ismert ennek a betegségnek a megfelelő terápia nélküli, igen rossz prognózisa (38).

Mivel a szívamyloidosis hátterében leginkább AL vagy ATTR áll, a diagnosztikus algoritmus elsősorban ezekre vonatkoztatható. A diagnosztika elsődleges eszköze a 99mTc-PYP, 99mTc-DPD vagy 99mTc-HMDP szcintigráfia, és a monoklonális gammopathia korrekt vizsgálata SPIE, UPIE és FLC segítségével (1).

A két fenti vizsgálat eredményei alapján a következő négy helyzet állhat elő (3. ábra) (1):

  • A szcintigráfia negatív eredményű, és monoklonális protein irányába is negatívak a vizsgálatok. Az AL vagy ATTR szívamyloidosis fennállása nem valószínű, alternatív diagnózis megfontolandó. CMR-vizsgálat elvégzése javasolt, és amennyiben a gyanú továbbra is fennáll, endomiokardiális vagy extrakardiális biopszia hozhat tényleges diagnózist. Egyes ritka amiloidformák (1. táblázat), illetve bizonyos TTR-mutációk mellett is negatív lehet a szcintigráfia, mivel a radiofarmakon felvétel függ a fibrillum tulajdonságaitól is.
  • A szcintigráfia szívizomfelvételt igazol, és monoklonális protein irányába negatívak a vizsgálatok. Amennyiben a szívfelvétel grade 2 vagy 3, szív-ATTR-amyloidosis diagnózisa felállítható. Ezt genetikai vizsgálat követi az ATTRv és ATTRwt elkülönítése céljából. Grade 1 felvétel mellett nem állnak fenn a noninvazív diagnosztikus kritériumok, így szövettanilag kell igazolni az amiloid lerakódását a myocardiumban.
  • A szcintigráfia negatív eredményű, és legalább az egyik monoklonális proteinvizsgálat pozitív. Ebben az esetben AL-amyloidosis irányába azonnal el kell indítani a vizsgálatokat, hematológus bevonásával (23). Szív-MR elvégzése szükséges, hogy felderítsük a szív érintettségét. Az AL-amiloidlerakódás kimutatása endomiokardiális vagy extrakardiális (ebben az esetben a hasfali zsírszövetből való mintavétel is megfelelő specificitással bír) mintából szükséges a diagnózis kimondásához. Amennyiben a szív-MR nem kivitelezhető, úgy az időveszteség elkerülése érdekében minél előbbi biopszia javasolt.
  • A szcintigráfia szívizomfelvételt mutat, és legalább az egyik monoklonális proteinvizsgálat pozitív. ATTR-amyloidosis MGUS mellett, AL-amyloidosis vagy AL- és ATTR-amyloidosis együttes jelenléte lehetséges. Hematológiai konzultáció ebben az esetben is elengedhetetlen. Az amiloid jelenlétének szövettani igazolása és annak tipizálása szükséges, a legkézenfekvőbb az endomiokardiális biopszia, de a fentebb részletezett extrakardiális mintavétel is szóba jöhet.

Terápiás lehetőségek szívamyloidosisban

A kezelés két lényeges aspektusból áll:

  1. a komplikációk megelőzése és kezelése,
  2. a további amiloidlerakódás megállítása vagy késleltetése.

A komplikációk és komorbiditások kezelése

A szívamyloidosisban szenvedő betegek szupportív terápiája során számos szövődmény és társbetegség menedzsmentje érdemel speciális figyelmet. A betegség patofiziológiájának köszönhetően a szívérintettség lényegében restriktív cardiomyopathia formájában jelentkezik, szisztémás ödémával és alacsony perctérfogattal (15). A tünetek kezelésére diuretikum és mineralokortikoid-receptor-antagonista bevezetése az elsődleges. Gyakran a betegeknek az euvolaemia eléréséhez nagy dózisú kacsdiuretikumra van szükségük, de ezek alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a megfelelő preload fenntartására, a vesefunkcióra és a hipotóniahajlamra is (autonóm diszfunkció eredménye lehet) (15).

További nehézséget jelent, hogy a betegek általában nem tolerálják a konvencionális szívelégtelenség-terápiát. A béta-blokkolók alkalmazása általában alacsony perctérfogathoz, fáradékonysághoz, vezetési zavarokhoz, akár syncopehoz is vezet ezeknél a betegeknél, mivel a restriktív fiziológiai miatt a perctérfogat nagyban függ a szívfrekvenciától (15, 47). Az ACE-gátlókkal szembeni intolerancia a betegségre jellemző autonóm diszregulációra vezethető vissza (15).

Előrehaladott szívelégtelenség esetén, szelektált esetekben szívtranszplantáció megfontolható, de mindenképpen tisztában kell lenni a konkrét amiloidtípussal és a speciális kezelés lehetőségeivel (1, 15, 48).

Ritmuszavarok tekintetében a leggyakoribb a pitvarfibrilláció, ennek hátterében állhat a pitvari tágulat, de az amiloidfibrillumok a pitvar falát is infiltrálhatják (15). Bár a sinusritmus megtartása preferálandó lenne, gyakori a rekurrencia, így ez sokszor igen nehezen megoldható. A ritmus megtartására adható gyógyszeres terápia terén az amiodaron adása javasolt elsősorban (1, 15). Frekvenciakontroll esetén is javasolt, ugyanis a betegek gyakran a béta-blokkolókat nehezen tolerálják. Valamint a kamrai ritmuszavarok terén is jó hatású a szer. A digoxin alkalmazása pedig inkább kerülendő, mert egyes korai adatok szerint kötődhet az amiloidfibrillumokhoz, így növekszik a toxicitás veszélye (49), bár szoros szérumszint- és vesefunkció-monitorozás mellett a legfrissebb konszenzus alkalmazhatónak találja (15).

A szívamyloidosisos betegek esetén az antikoaguláns terápia is speciális megfontolás alá esik. Több vizsgálat adatai is utalnak arra, hogy a betegség az átlagosnál magasabb tromboembóliás kockázattal jár (15, 50). Az egyik oka ennek a csökkent pitvari funkció lehet, amelynek köszönhetően, akár sinusritmusban lévő betegek esetén is előfordulhatnak szívüregi thrombusok (51). Egy ATTR szívamyloidosis betegek részvételével készült vizsgálat nem talált korrelációt a betegek CHADS-VASc Score-ja és a bal pitvari fülcsethrombusok előfordulása között pitvarfibrilláció mellett (52). Illetve elektromos kardioverziót megelőzően terápiás antikoagulálásban részesült betegek között is nagy arányban volt felfedezhető szívüregi thrombus transoesophagealis echokardiográfiaval vagy kardio-CT-vel szívamyloidosisos mellett (53). Antikoaguláns terápiaként a warfarin és az új típusú antikoagulánsok egyaránt megfelelőek lehetnek (15).

Mivel az amiloidfibrillumok a vezetőrendszert is beszűrhetik, vezetési zavarokat és bradyaritmiákat eredményezhet, amely pacemaker-igényhez vezet (15, 54). A vezetési zavarok kialakulása gyakoribbnak tűnik ATTR-amyloidosisban (54). Egy vizsgálat adatai szerint a betegek közel 25%-ánál alakul ki magas fokú AV-blokk (55). Ugyanakkor a magas jobb kamrai pace-arány a szívelégtelenség gyors progressziójához vezethet ezeknél a betegeknél, így magas pace-arány esetén megfontolandó a biventricularis ingerlés (56). Bár a miokardiális depozitumok miatt a kamrai ritmus­zavarok viszonylag gyakoriak, csak szekunder profilaktikus ICD-implantációt javasolnak. Primer profilaxis tekintetében egyedi elbírálás szükséges (1, 15).

Ismert, hogy az idős, aortastenosissal diagnosztizált betegek egy része ATTRwt-ben is szenved. A két betegség együttes előfordulása igen rossz prognózist jelent (57, 58). A billentyűbetegség megoldása, sok esetben TAVI-implantáció, jelentősen javítja a kimenetelt (58, 59), azonban a periproceduralis AV-blokkok az ATTRwt-s populációban gyakrabban fordulnak elő, ezzel a kockázattal érdemes számolni a beavatkozás tervezésekor (1, 57).

Speciális terápiás lehetőségek

Az amiloidlerakódás megakadályozását vagy késleltetését célzó terápiák elsősorban az amiloid-prekurzor proteinjének termelődését, illetve a kóros protein eliminálhatóságát célozzák (1).

Szív könnyűlánc (AL) amyloidosis

Elengedhetetlen a multidiszciplináris szemlélet. A kezelésben részt kell vegyen hemato-onkológus és kardiológus is, amennyiben lehetséges, specializálódott centrumban érdemes a terápiát végezni. A részletes kezelési lehetőségek kapcsán utalunk a megfelelő hematológiai irányelvekre (60).

Általában többszervi érintettség jellemző, amely különösen nehezíti az eredményes kezelést. A beteg rizikójának meghatározása során kulcsfontosságú a szívérintettség súlyossága, amely nagyban behatárolhatja a terápiás lehetőségeket. A kardiológiai választ nagyban meghatározza a hematológiai válasz (14, 61).

A kardiológus szerepe a speciális kezelés folyamán:

  • felmérni a beteg kardiológiai állapotát, megítélni az alkalmasságát a különböző terápiás lehetőségekre, beleértve az autológ őssejt-transzplantációt is;
  • amikor szükségessé válik, szívtranszplantáció elbírálása;
  • a kemoterápia során a szív státuszának monitorozása (1).
Transztiretin-amyloidosis (ATTR)

Az utóbbi években ezen a területen számos hatékony terápiás lehetőség vált elérhetővé, mind az ATTRv, mind az ATTRwt esetén. Egyértelműnek tűnik, hogy a kezelés a korai stádiumban a legeredményesebb a szervi manifesztációk progressziója tekintetében (4, 62, 63).

A terápiás célpontok elsősorban: a hibás protein vagy a teljes TTR-termelődés leállítása, a TTR-molekula stabilizálása, és a depozitumok további lerakódásának megakadályozása, lehetőség szerint eliminálása (1).

A kóros TTR-szintézis leállításának korábban egyetlen definitív megoldásaként a májtranszplantáció jött szóba (64). Már rendelkezésre állnak ún. gén silencerek, kettősszálú kis interferáló ribonukleinsavak (siRNS), amelyek a génátíródás szintjén gátolják a TTR termelődését (1). Jelenleg már alkalmazható a patisiran (siRNS), amely ATTRv-neuropathiában rendelkezik indikációval (62, 63). Klinikai vizsgálat folyik továbbá a vutrisirannal is (siRNS) szívamyloidosisos betegekben. Az antiszensz oligonukleotidok közül ATTR-neuropathia indikációban ugyan, de alkalmazható az inotersen. Valamint kardiológiai indikációval folyik vizsgálat az TTR-LRX (eplontersen) molekulával, amely szintén egy antiszensz oligonukleotid, jelenleg kísérleti fázisban van (65).

A TTR tetramer disszociációját gátolják a TTR stabilizátor szerek. Az első ilyen szer volt a tafamidis, amely jelenleg a leginkább hozzáférhető terápiás lehetőség (4). Neuropathiában és cardiomyopathiában is bizonyított a hatékonysága (4). További, jelenleg vizsgálat alatt álló szerek még a diflunisal (66) és az acoramidis (1).
Az amiloiddepozitumok eliminálására több szer is jótékony hatásúnak bizonyult klinikai tapasztalatok alapján. Ilyen a doxycyclin, a doxycyclin-TUDCA (tauroursodezoxikolsav), de a zöldteakivonat (ECGC) és különböző antitestek (PRX004, NI006) hatásossága is felmerül, de jelenleg vizsgálati eredmények még nem állnak rendelkezésre (1).

Az ATTR-amyloidosis kezelése során különbséget kell tenni az ATTRv és az ATTRwt között, illetve a szervi manifesztációk is jelentősen befolyásolhatják a stratégiánkat. Általánosságban elmondható, hogy a szívérintettséggel járó ATTR esetén, függetlenül attól, hogy örökletes, vagy vad típusról van szó, a tafamidis elsőként választandó szer, tekintettel a kedvező kardiológiai kimenetelt igazoló vizsgálatokra (4). Nem elvetendő szempont, hogy a szer Magyarországon is elérhető, igaz jelenleg egyedi méltányossággal, és a neuropathiás indikációval alkalmazandó dózisban (20 mg). Az aktuálisan elfogadott terápiás séma a 4. ábrán látható. A neuropathiával is szövődött ATTRv-esetekben a patisiran és az inotersen is bevezethető (1). Hazánkban a patisiran már egyedi esetekben, de elérhető.


Fontos kérdés ATTRv esetén a kiszűrt tünetmentes mutációhordozók utánkövetési stratégiája. Kiemelt jelentőségű a terápia megfelelő időben való megkezdése, a lehető legjobb betegségprognózis elérése érdekében. Az általános konszenzus az, hogy az ellenőrzést a betegség tüneteinek várható jelentkezése előtt 10 évvel érdemes elkezdeni (46). Évente teljes kardiológiai (EKG, echokardiográfia, laborvizsgálatban troponin és NT-proBNP-szint ellenőrzése) és neurológiai szakvizsgálatot, valamint 2 évente 24 órás Holter-EKG és 3 évente csontszcintigráfia és CMR elvégzését javasolják (1).

Jelenlegi hazai helyzet a szívamyloidosis diagnosztikájában és kezelésében

Világszerte is kiemelt probléma a szívamyloidosis tekintetében a diagnózis jelentős késése, nincs ez másként hazánkban sem. Az utóbbi években Magyarországon is elindult a szélesebb körű edukáció a betegséggel kapcsolatban, de nyilvánvaló, hogy a komplex diagnosztika olyan személyi és tárgyi feltételeket kíván, amelyek sok helyen nem állnak rendelkezésre.

A helyes diagnózis felállításának legfontosabb lépése, hogy gyanakodjunk a betegségre, amely egy igen részleletes anamnézisfelvételt igényel. A további diagnosztikus eljárások tekintetében is sok helyen szűkösek a keretek. Igen fontos lenne az NT-proBNP-meghatározást széles körben hozzáférhetővé tenni hematológusok számára is. Ugyanis a rendszeres NT-proBNP és vizelet-albuminszint meghatározással a myeloma multiplexben és MGUS-ben szenvedő betegeknél jól monitorozható a vese- és szívamyloidosis megjelenése. Ugyanakkor kiemelendő, hogy több alacsonyabb progresszivitási szintű ellátóhelyen ennek a laborparaméternek a meghatározása akár még kardiológusnak is korlátozottan lehetséges.

Képalkotó vizsgálatok terén a 2D speckle tracking echokardiográfiát mindenütt egy könnyen kivitelezhető szűrő módszerként említik. Azonban ez az eljárás, habár egyre több készülékben megtalálható opció, nem mondható elterjedtnek. Épp emiatt sok helyen nincs vele megfelelő gyakorlat és pont emiatt végül nem kerül alkalmazásra.

A szívizom-érintettség legkorábbi jeleit egyértelműen a szív-MR-vizsgálattal tudjuk kimutatni. A vizsgálómódszer hozzáférhetősége szintén korlátozott, sok esetben jelentős várakozási idővel szembesülünk. A késői gadolinium kontrasztos vizsgálat lényegében már a kialakult hegek kimutatására képes, a minél korábbi diagnosztika terén egy kiemelten fontos vizsgálómódszer lenne a T1-mapping és az extracelluláris volumenmeghatározásos technika, azonban erre még kevesebb helyen van lehetőség. Kiemelendő továbbá, hogy a tárgyi feltételek mellett, a megfelelően képzett vizsgáló szakemberek száma is szűkös.

A definitív diagnosztika eszközei kapcsán is ütközhetünk nehézségekbe. Magyarországon vizeletből történő immun-elektroforézist és könnyűlánc-meghatározást rutinszerűen nem végeznek. Ennek hátterében elsődlegesen financiális okok állnak. Azonban nemzetközi szinten a szérum- és vizelet szabad könnyűlánc-arány a diagnózis gerincét képezi. A biszfoszfonát szcintigráfiás vizsgálat egy alapvetően alacsony költségű módszer, azonban ez sem elérhető rutinszerűen még sok esetben, nagy centrumokban sem. A megfelelő radionuklid használata sok esetben korlátozott. A legalkalmasabb a 99mTc-pirofoszfát (PYP), a 99mTc-3,3-difoszfono-1,2-propano-dikarboxil-sav (DPD) vagy a 99mTc-hidroximetilén bifoszfonát (HMDP) lenne, de ezek sok vizsgálóhelyen nem hozzáférhetőek állandó jelleggel, így az álnegatív eredmények aránya jelentős lehet.

A megfelelő patológiai háttér a szövettani diagnosztika terén elengedhetetlen. A mintavétel és a megfelelő mintakezelés terén nélkülözhetetlen a képzett szakemberek közreműködése. A patológusnak ismernie kell a betegséget és az általa hozzáférhető vizsgálati lehetőségeket. Bár „aranystandardnak” számít, de hazánkban a klinikai diagnosztikus célú tömegspektrometria jelenleg nem elérhető.

Mindezek ellenére elmondható azonban, hogy Magyarországon is vannak olyan centrumok, ahol a komplex diagnosztika elvégzésére, a specifikus terápia elindításra és a betegek átfogó, multidiszciplináris szemléletű gondozására mind a személyi, mind a tárgyi feltételek rendelkezésre állnak. Jelenleg a betegség gyanúja esetén ezekbe a centrumokba javasolt irányítani a pácienseket.

Következtetések

A szívamyloidosis az utóbbi évek során jelentős paradigmaváltáson ment keresztül, amely alapvetően a mára már egyre inkább rendelkezésre álló betegség specifikus terápiáknak köszönhető. Mindez maga után vonta a diagnosztika fejlődését is, így egyre nyilvánvalóbbak azok a klinikai és képalkotó jelek, amelyek hozzásegítenek a mielőbbi diagnózishoz. A betegség mielőbbi felfedezése kulcsfontosságú, hiszen a legjobb kimenetelt a lehető legkorábban megkezdett terápiától várhatjuk. A betegek gondozását érdemes erre specializálódott centrumokban végezni, ahol megfelelő diagnosztikus háttér és a kezeléshez szükséges multidiszciplináris szemlélet is rendelkezésre áll. A területen még egyértelműen fejlődés várható, mivel folyamatosan bővülnek az ismereteink az amyloidosis patofiziológiája terén.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy az összefoglaló közlemény megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.

 

IRODALOM

1. Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis. A position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail 2021; 23(4): 512–26. https://doi.org/10.1002/ejhf.2140

2. Maurer MS, Elliott P, Comenzo R, et al. Addressing Common Questions Encountered in the Diagnosis and Management of Cardiac Amyloidosis. Circulation 2017; 135(14): 1357–77. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024438

3. Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, et al. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2019; 73(22): 2872–91. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.04.003

4. Rapezzi C, Elliott P, Damy T, Nativi-Nicolau J, Berk JL, Velazquez EJ, et al. Efficacy of Tafamidis in Patients With Hereditary and Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy: Further Analyses From ATTR-ACT. JACC Heart Fail 2021; 9(2): 115–23. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2020.09.011

5. Damy T, Garcia-Pavia P, Hanna M, et al. Efficacy and safety of tafamidis doses in the Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial (ATTR-ACT) and long-term extension study. Eur J Heart Fail 2021; 23(2): 277–85. https://doi.org/10.1002/ejhf.2027

6. Damy T, Kristen AV, Suhr OB, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis in continental Western Europe: an insight through the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). Eur Heart J 2019. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz173

7. Pozsonyi Z, Pesko G, Takacs H, et al. Variant Transthyretin Amyloidosis (ATTRv) in Hungary: First Data on Epidemiology and Clinical Features. Genes (Basel) 2021; 12(8). https://doi.org/10.3390/genes12081152

8. Lindmark K, Pilebro B, Sundstrom T, Lindqvist P. Prevalence of wild type transtyrethin cardiac amyloidosis in a heart failure clinic. ESC Heart Fail 2021; 8(1): 745–9. https://doi.org/10.1002/ehf2.13110

9. Cuscaden C, Ramsay SC, Prasad S, et al. Estimation of prevalence of transthyretin (ATTR) cardiac amyloidosis in an Australian subpopulation using bone scans with echocardiography and clinical correlation. J Nucl Cardiol 2021; 28(6): 2845–56. https://doi.org/10.1007/s12350-020-02152-x

10. Cheng R, Griffin J. Implications of screening for coexisting transthyretin amyloidosis and aortic stenosis. Heart 2022; 108(1): 11–3. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2021-320229

11. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022: https://doi.org/10.1161CIR0000000000001062

12. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599–726. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368

13. Benson MD, Buxbaum JN, Eisenberg DS, et al. Amyloid nomenclature 2018: recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) nomenclature committee. Amyloid 2018; 25(4): 215–9. https://doi.org/10.1080/13506129.2020.1835263

14. Muchtar E, Dispenzieri A, Magen H, Grogan M, Mauermann M, McPhail ED, et al. Systemic amyloidosis from A (AA) to T (ATTR): a review. J Intern Med 2021; 289(3): 268–92. https://doi.org/10.1111/joim.13169

15. Adam RD, Coriu D, Jercan A, et al. Progress and challenges in the treatment of cardiac amyloidosis: a review of the literature. ESC Heart Fail 2021; 8(4): 2380–96. https://doi.org/10.1002/ehf2.13443

16. Ruberg FL, Berk JL. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012; 126(10): 1286–300. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.078915

17. Conceicao I, Damy T, Romero M, et al. Early diagnosis of ATTR amyloidosis through targeted follow-up of identified carriers of TTR gene mutations. Amyloid 2019; 26(1): 3–9. https://doi.org/10.1080/13506129.2018.1556156

18. Brown EE, Fajardo J, Judge DP. Positive family history decreases diagnosis time by over 200. Amyloid 2019; 26(sup1): 17. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1582484

19. Maurer MS, Hanna M, Grogan M, et al. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey). J Am Coll Cardiol 2016; 68(2): 161–72. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.596

20. Manolis AS, Manolis AA, Manolis TA, et al. Cardiac amyloidosis: An underdiagnosed/underappreciated disease. Eur J Intern Med 2019; 67: 1–13. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2019.07.022

21. Uemichi T, Uitti RJ, Koeppen AH, et al. Oculoleptomeningeal amyloidosis associated with a new transthyretin variant Ser64. Arch Neurol 1999; 56(9): 1152–5. https://doi.org/10.1001/archneur.56.9.1152

22. Wixner J, Mundayat R, Karayal ON, et al. THAOS: gastrointestinal manifestations of transthyretin amyloidosis – common complications of a rare disease. Orphanet J Rare Dis 2014; 9: 61. https://doi.org/10.1186/1750-1172-9-61

23. Yamamoto H, Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail 2019; 6(6): 1128–39. https://doi.org/10.1002/ehf2.12518

24. Maurer MS, Bokhari S, Damy T, et al. Expert Consensus Recommendations for the Suspicion and Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Circ Heart Fail 2019; 12(9): e006075. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006075

25. Benson MD, Berk JL, Dispenzieri A, et al. Tissue biopsy for the diagnosis of amyloidosis: experience from some centres. Amyloid 2022; 29(1): 8–13. https://doi.org/10.1080/13506129.2021.1994386

26. Quarta CC, Gonzalez-Lopez E, Gilbertson JA, Botcher N, Rowczenio D, Petrie A, et al. Diagnostic sensitivity of abdominal fat aspiration in cardiac amyloidosis. Eur Heart J 2017; 38(24): 1905–8. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx047

27. Ash S, Shorer E, Ramgobin D, et al. Cardiac amyloidosis-A review of current literature for the practicing physician. Clin Cardiol 2021; 44(3): 322–31. https://doi.org/10.1002/clc.23572

28. Maleszewski JJ. Cardiac amyloidosis: pathology, nomenclature, and typing. Cardiovasc Pathol 2015; 24(6): 343–50. https://doi.org/10.1016/j.carpath.2015.07.008

29. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al. Nonbiopsy Diagnosis of Cardiac Transthyretin Amyloidosis. Circulation 2016; 133(24): 2404–12. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021612

30. Palladini G, Russo P, Bosoni T, et al. Identification of amyloidogenic light chains requires the combination of serum-free light chain assay with immunofixation of serum and urine. Clin Chem 2009; 55(3): 499–504. https://doi.org/10.1373/clinchem.2008.117143

31. Sprangers B, Claes K, Evenepoel P, et al. Comparison of 2 Serum-Free Light-Chain Assays in CKD Patients. Kidney Int Rep 2020; 5(5): 627–31. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2020.01.019

32. Lopez-Sainz A, Hernandez-Hernandez A, Gonzalez-Lopez E, et al. Clinical profile and outcome of cardiac amyloidosis in a Spanish referral center. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2021; 74(2): 149–58. https://doi.org/10.1016/j.rec.2019.12.020

33. Rapezzi C, Lorenzini M, Longhi S, et al. Cardiac amyloidosis: the great pretender. Heart Fail Rev 2015; 20(2): 117–24. https://doi.org/10.1007/s10741-015-9480-0

34. Jurcut R, Onciul S, Adam R, Stan C, Coriu D, Rapezzi C, et al. Multimodality imaging in cardiac amyloidosis: a primer for cardiologists. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2020; 21(8): 833–44. https://doi.org/10.1093/ehjci/jeaa063

35. Gonzalez-Lopez E, Gallego-Delgado M, Guzzo-Merello G, et al. Wild-type transthyretin amyloidosis as a cause of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2015; 36(38): 2585–94. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv338

36. Damy T, Costes B, Hagege AA, et al. Prevalence and clinical phenotype of hereditary transthyretin amyloid cardiomyopathy in patients with increased left ventricular wall thickness. Eur Heart J 2016; 37(23): 1826–34. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv583

37. Castano A, Narotsky DL, Hamid N, et al. Unveiling transthyretin cardiac amyloidosis and its predictors among elderly patients with severe aortic stenosis undergoing transcatheter aortic valve replacement. Eur Heart J 2017; 38(38): 2879–87. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx350

38. Sayago I, Krsnik I, Gomez-Bueno M, et al. Analysis of diagnostic and therapeutic strategies in advanced cardiac light-chain amyloidosis. J Heart Lung Transplant 2016; 35(8): 995–1002. https://doi.org/10.1016/j.healun.2016.03.004

39. Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 2012; 30(9): 989–95. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.38.5724

40. Lilleness B, Ruberg FL, Mussinelli R, et al. Development and validation of a survival staging system incorporating BNP in patients with light chain amyloidosis. Blood 2019; 133(3): 215–23. https://doi.org/10.1182/blood-2018-06-858951

41. Grogan M, Scott CG, Kyle RA, et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016; 68(10): 1014–20. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.06.033

42. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018; 39(30): 2799–806. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx589

43. Cheng RK, Levy WC, Vasbinder A, et al. Diuretic Dose and NYHA Functional Class Are Independent Predictors of Mortality in Patients With Transthyretin Cardiac Amyloidosis. JACC CardioOncol 2020; 2(3): 414–24. https://doi.org/10.1016/j.jaccao.2020.06.007

44. Law S, Petrie A, Chacko L, Cohen OC, et al. Disease progression in cardiac transthyretin amyloidosis is indicated by serial calculation of National Amyloidosis Centre transthyretin amyloidosis stage. ESC Heart Fail 2020. https://doi.org/10.1002/ehf2.12989

45. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med 2018; 379(11): 1007–16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805689

46. Conceicao I, Coelho T, Rapezzi C, et al. Assessment of patients with hereditary transthyretin amyloidosis – understanding the impact of management and disease progression. Amyloid 2019; 26(3): 103–11. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1627312

47. Milani P, Dispenzieri A, Scott CG, et al. Independent Prognostic Value of Stroke Volume Index in Patients With Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis. Circ Cardiovasc Imaging 2018; 11(5): e006588. https://doi.org/10.1161/CIRCIMAGING.117.006588

48. Chen Q, Moriguchi J, Levine R, et al. Outcomes of Heart Transplantation in Cardiac Amyloidosis Patients: A Single Center Experience. Transplant Proc 2021; 53(1): 329–34. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2020.08.020

49. Rubinow A, Skinner M, Cohen AS. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy. Circulation 1981; 63(6): 1285–8. https://doi.org/10.1161/01.cir.63.6.1285

50. Feng D, Edwards WD, Oh JK, et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis. Circulation 2007; 116(21): 2420–6.
https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.697763

51. Feng D, Syed IS, Martinez M, et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation 2009; 119(18): 2490–7. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.785014

52. Donnellan E, Elshazly MB, Vakamudi S, et al. No Association Between CHADS-VASc Score and Left Atrial Appendage Thrombus in Patients With Transthyretin Amyloidosis. JACC Clin Electrophysiol 2019; 5(12): 1473–4. https://doi.org/10.1016/j.jacep.2019.10.013

53. El-Am EA, Dispenzieri A, Melduni RM, et al. Direct Current Cardioversion of Atrial Arrhythmias in Adults With Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2019; 73(5): 589–97. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.10.079

54. Donnellan E, Wazni OM, Saliba WI, Hanna M, Kanj M, Patel DR, et al. Prevalence, Incidence, and Impact on Mortality of Conduction System Disease in Transthyretin Cardiac Amyloidosis. Am J Cardiol 2020; 128: 140–6. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2020.05.021

55. Algalarrondo V, Dinanian S, Juin C, et al. Prophylactic pacemaker implantation in familial amyloid polyneuropathy. Heart Rhythm 2012; 9(7): 1069–75. https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2012.02.033

56. Donnellan E, Wazni OM, Saliba WI, et al. Cardiac devices in patients with transthyretin amyloidosis: Impact on functional class, left ventricular function, mitral regurgitation, and mortality. J Cardiovasc Electrophysiol 2019; 30(11): 2427–32. https://doi.org/10.1111/jce.14180

57. Bajwa F, O’Connor R, Ananthasubramaniam K. Epidemiology and clinical manifestations of cardiac amyloidosis. Heart Fail Rev 2021. https://doi.org/10.1007/s10741-021-10162-1

58. Nitsche C, Scully PR, Patel KP, et al. Prevalence and Outcomes of Concomitant Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2021; 77(2): 128–39.

59. Scully PR, Patel KP, Treibel TA, et al. Prevalence and outcome of dual aortic stenosis and cardiac amyloid pathology in patients referred for transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J 2020; 41(29): 2759–67. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.11.006

60. Palladini G, Merlini G. What is new in diagnosis and management of light chain amyloidosis? Blood 2016; 128(2): 159–68. https://doi.org/10.1182/blood-2016-01-629790

61. Muchtar E, Lin G, Grogan M. The Challenges in Chemotherapy and Stem Cell Transplantation for Light-Chain Amyloidosis. Can J Cardiol 2020; 36(3): 384–95. https://doi.org/10.1016/j.cjca.2019.11.032

62. Kristen AV, Ajroud-Driss S, Conceicao I, et al. Patisiran, an RNAi therapeutic for the treatment of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. Neurodegener Dis Manag 2019; 9(1): 5–23. https://doi.org/10.2217/nmt-2018-0033

63. Benson MD, Dasgupta NR, Monia BP. Inotersen (transthyretin-specific antisense oligonucleotide) for treatment of transthyretin amy­loidosis. Neurodegener Dis Manag 2019; 9(1): 25–30.

64. Gertz MA, Dispenzieri A. Systemic Amyloidosis Recognition, Prognosis, and Therapy: A Systematic Review. JAMA 2020; 324(1): 79–89. https://doi.org/10.1001/jama.2020.5493

65. Coelho T, Ando Y, Benson MD, et al. Design and Rationale of the Global Phase 3 NEURO-TTRansform Study of Antisense Oligonucleotide AKCEA-TTR-LRx (ION-682884-CS3) in Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloid Polyneuropathy. Neurol Ther 2021; 10(1): 375–89. https://doi.org/10.1007/s40120-021-00235-6

66. Torres-Arancivia C, Connors LH. Effect of diflunisal on clusterin levels in ATTRwt amyloidosis. Amyloid 2019; 26(sup1): 49–50. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1582515