Cardiologia Hungarica
SCIENTIFIC JOURNAL of the Hungarian Society of Cardiology

Prediabetes and cardiovascular risk

█ Review

DOI: 10.26430/CHUNGARICA.2018.48.3.221

Authors:
Járai Zoltán1, 2, Wittmann István3
1Szt. Imre Egyetemi Oktatókórház, Kardiológiai Profil, Budapest
2Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Városmajori Szív- és Érgyógyászati Klinika, Érsebészeti Tanszék, Angiológiai Tanszéki Csoport, Budapest
3Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, II.sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrológiai Centrum, Klinikai Központ, Pécs

Summary

Prediabétesz (impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance) is the preceding state of diabetes mellitus. Prediabetes is a prevalent disease: according to epidemiological studies 25-35% of the adult population is affected, but in elderly (65 years old and above) the prevalence can be even higher (45-50%). The subjects with prediabetes are usually asymptomatic, and this is the reason why this condition rarely diagnosed in spite of clear suggestions of the relevant guidelines for screening of population at high risk. However, the recognition of prediabetes is important, because it causes increased cardiovascular risk. Unequivocal data proves the increased hazard and frequency of subclinical organ damage, and manifest cardiovascular endpoints, like coronary heart disease, stroke and heart failure among patients with prediabetes. More and more data suggests that the treatment of prediabetes with lifestyle measures and pharmacotherapy decreases not only the risk of manifest type 2 diabetes, but also the risk of cardiovascular complications.

ISSUE: CARDIOLOGIA HUNGARICA | 2018 | VOLUME 48, ISSUE 3

Összefoglalás

A prediabétesz (az emelkedett éhomi vércukor és/vagy csökkent glükóztolerancia) a cukorbetegség előállapota. Gyakori kórállapotról van szó: felmérések szerint a felnőtt lakosság 25-35%-a lehet érintett, de idősekben (65 éves kor felett) ez az arány elérheti akár a 45-50%-ot. A prediabéteszes személyek tünetmentessége miatt felismerése ritkán történik meg, annak ellenére, hogy a veszélyeztetett betegek szűrésére vonatkozóan egyértelmű ajánlás ismert. A prediabétesz felismerése azért fontos, mert ez az állapot fokozott kardiovaszkuláris rizikóval jár. Egyértelmű adatok bizonyítják a tünetmentes (szubklinikus) szervkárosodás fokozott kockázatát és gyakoriságát, akárcsak a manifeszt szív- és érrendszeri betegségek, így a koronáriabetegség, a stroke, a szívelégtelenség és a kardiovaszkuláris halálozás nagyobb rizikóját a prediabéteszes személyek körében. Egyre több adat igazolja, hogy a prediabétesz életmódbeli- és metforminnal történő kezelése nemcsak a diabétesz kockázatát, de végső soron a kardiovaszkuláris szövődmények kockázatát is képes csökkenteni.

Bevezetés

A prediabéteszt a diabétesz előállapotának tartjuk. A prediabétesz és a diabetes mellitus diagnózisa (mindvégig a 2-es típusú cukorbetegségre utalunk) a szénhidrát-anyagcsere romlásán alapszik, amit a vénás plaz­maglükóz és a hemoglobin-A1c (HBA1c) mérésével jellemzünk. A plazmaglükóz és a HBA1c azonban folytonos paraméter, a prediabéteszre és a diabéteszre megállapított küszöbértékek önkényesek, leginkább valamelyik vaszkuláris szövődmény mérhetően megemelkedett kockázatához viszonyítjuk. Akkor, amikor így teszünk, elválaszthatatlanul összekapcsoljuk a pre­diabéteszt és a diabéteszt a vaszkuláris betegségekkel (és az egyéb társuló állapotokkal is, pl. szem-, vese, tumor stb.). Mivel így definiáljuk a kóros szénhidrátanyagcsere-értékeket, nem biztos, hogy a szénhidrátanyagcsere-zavar és a szövődmény között direkt ok-okozati összefüggés áll fenn. Sokkal elfogadhatóbbnak tűnik egy közös ok feltételezése mindkettő hátterében (1. ábra).

Ez az összefüggés-sorozat azonban nem zárja ki azt, hogy a prediabéteszes és a diabéteszes hypergly­kaemia és hipertriglyceridaemia által okozott glüko-, illetve lipotoxicitás, hosszú fennállás esetén, additív tényezőként ne rontaná tovább a szubklinikus gyulladás által kiváltott károsodásokat.

A prediabétesz fogalma, definíciója, szűrése

Eleinte a prediabétesz mellett a „diabétesz magas kockázata” megnevezés volt használatban. Ahogy azonban megismertük a prediabétesz és a kardiovaszkuláris kockázatnövekedés összefüggését, a szakmai köz­vélemény mindinkább elfogadta a prediabétesz terminológiát. Amikor bekerült a nemzetközi ajánlásokba az, hogy prediabéteszben az életmódi kezelés mellett a metformin (amely jelenleg az egyetlen törzskönyvezett gyógyszeres terápia prediabétesz indikációban) terápia is szóba jön, a prediabétesz terminus technicus általánosan elfogadottá vált. Így tehát magának a fogalomnak a kialakulásában jelentős szerepet játszott a kardiovaszkuláris szövődményekkel való kapcsolata és a gyógyszeres kezelés indikációjának elfogadása.

A prediabétesz definíciója kétféle mérési módszerre alapozott: az egyik a vénás plazmából történő, standard laboratóriumi módszerekkel végrehajtott glükózmérésre, a másik pedig a Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) szerint kalibrált HBA1c-meghatározásra alapozott. A diagnózis felállítására a vénás plazmaglükóz-meghatározásra alapozott módszer felhasználása esetén két időpontban történő mérés szükséges: éhgyomorra és az orális glükóztolerancia-teszt (OGTT) során a 2. órában. A Magyar Diabetes Társaság 2017. évi szakmai irányelve szerint prediabétesznek nevezzük az emelkedett éhomi vércukorszintet (IFG-t) és a csökkent glükóztoleranciát (IGT-t). IFG esetében az éhomi plazmaglükóz értéke 6,1 mmol/l vagy annál nagyobb, de kisebb, mint 7,0 mmol/l. IGT csak orális glükóztolerancia-teszttel ismerhető fel, és akkor igazolható, ha az éhomi vércukor ≤7,0 mmol/l, és az OGTT 2 órás értéke min. 7,8 mmol/l, de kisebb, mint 11,1 mmol/l (1. táblázat) (1).
Gyakran előfordul, hogy az OGTT során egyéb időpontokban is mérnek vércukrot, vagy az is, hogy inzulinszintet is meghatároznak. Hangsúlyozni szükséges, hogy a prediabétesz állapotainak diagnózisához az OGTT során csak az éhomi- és a kétórás plazmaglükóz-szint szükséges, sem más időpontban levett vércukor, sem inzulinszint-mérés nem kell.

Diagnosztizálhatjuk azonban a prediabéteszt a HbA1c-értékek alapján is. Amennyiben a HbA1c-érték <5,7%, normális glükóztolerenciáról, amennyiben ≥6,5% cukorbetegségről és amennyiben 5,7-6,4% közötti, prediabéteszről beszélünk. Fontos megjegyezni, hogy a vénás plazmaglükózzal és a HbA1c-vel megjelölt prediabéteszes populáció nem egyezik meg, habár jelentős az átfedés.

A prediabétesz felismerése viszonylag ritkán történik meg, mert a betegek panaszmentesek és az orvosok nem veszik figyelembe azokat a körülményeket, amelyek mellett a szűrés elvégzése szükséges. Szűrést kell végezni (2), amennyiben:

  1. A beteg BMI-je >25 kg/m
  2. A beteg elsőfokú rokonai közt 2-es típusú cukorbetegség van.
  3. A beteg anamnézisében CVD szerepel.
  4. A beteg hipertóniás.
  5. A beteg HDL-koleszterinje alacsony és/vagy magas a trigliceridszint.
  6. Policisztás ovárium szindrómás nő.
  7. A beteg fizikailag inaktív.
  8. Azoknál a nőknél, akiknél gesztációs cukorbetegség volt, élethosszi ellenőrzés kell 3 évente.
  9. A szűrést 45 éves korban kell kezdeni.
  10. Normáleredmények után 3 évente kell ismételni a szűrést.

Epidemiológiai adatok

A prediabétesz előfordulásáról kevés és meglehetősen eltérő adat található. Hazánkban kb. másfél-kétmillió ember szenvedhet diabéteszben, illetve kórmegelőző állapotaiban (1). Kínában 2010-ben a kóros glükózreguláció (emelkedett éhomi glükóz [IFG] + csökkent glükóztolerancia [IGT]) prevalenciáját 27,2%-ra becsülték (3). Az Amerikai Egyesült Államokban, egy 2015-re történő becslés szerint, a 18 évnél idősebb lakosság 33,9%-a szenvedhetett prediabéteszben, de csak 11,6% tudott erről. A 65 év fölötti életkorban a prediabétesz előfordulása 48,3% lehet (4). Az International Diabetes Federation (IDF) legfrissebb, 2017-ben megjelent összefoglalója szerint az IGT-vel élők száma a világon jelenleg 352 millióra tehető és 2045-re számuk elérheti az 587 millió főt (5).

Prediabétesz és tünetmentes vaszkuláris károsodás

Az ateroszklerózis korai szakaszára jellemző, hogy mind a mikrocirkuláció, mind pedig a makroerek szintjén klinikai tünetek és események nélkül alakulnak ki jellegzetes vaszkuláris eltérések. E tünetmentes károsodások korai kimutatása segíthet a rizikóstratifikációban csakúgy, mint a veszélyeztetett betegek felkutatásában.
Az emelkedett vércukorszint az endothelium károso­dását eredményezi a kapillárisok és az arteriolák szintjén egyaránt. A károsodás fő struktúrális eleme a szub­endotheliális membrán megvastagodása. A kiváltó me­chanizmusok között számos olyan folyamat (pl. protein-kináz C-aktiváció, előrehaladott glikációs végtermékek [advanced glycation end products] – AGEs) formációja, reaktív oxigéngyökök felszabadulása, polyol út aktiváció, hexózamin út aktiváció, növekedési faktor overexpresszió, gyulladásos citokin felszaporodása, hi­bás inzulin jelútvonal-aktiváció stb.) állhat, amelynek kapcsolata ismert a hyperglykaemiával, de sem a károsító hatás kezdeti időpontja, sem pedig pontos molekuláris mechanizmusa nem teljesen tisztázott (6).

Úgy tűnik, hogy a mikrocirkulációban bekövetkező jellegzetes diabéteszes eltérések, illetve a szubklinikus ateroszklerózis már prediabéteszben is kimutathatóak. A vizsgálatok alapján a szénhidrátanyagcsere-zavar összefüggése szorosabbnak tűnik a strukturális eltérésekkel, mint a funkcionális károsodással.

A koronáriesemények szempontjából külön fontos az a megfigyelés, hogy prediabéteszes személyekben a coronaria-ateroszklerózis mértéke és a plakk vulnerabilitás is a diabéteszes betegekéhez hasonlóan alakult, és súlyosabb mértékű volt, mint a normoglykaemiás kontrollszemélyekben. Multivariáns logisztikus regressziós analízis során a vulnerabilis plakk előfordulás kockázata 10-szeres volt diabéteszesekben (esélyhányados [OR]: 10,8 [95% CI: 2,09–55,6], p=0,005) és négyszeres prediabéteszesekben (OR: 4,13 [95% CI: 1,01–17,0], p=0,049). Mindezek alapján a szerzők a koronáriabetegség szempontjából már a prediabéteszt is rizikótényezőnek vélik (7) és korai statinkezelést javasolnak (8).

Scicali és munkatársai 272 nem diabéteszes (éhomi vércukorérték <5,6 mmol/l) személy vizsgálatakor azt találták, hogy közülük a prediabéteszesek (HbA1c-érték: 5,7–6,4%) esetében magasabb a koronária kal­cium (coronary artery calcium [CAC]) score (131,7±295,6 vs. 62,4±178,8 AU, p<0,001), és nagyobb a carotis intima-media vastagság (cIMT) (0,77±0,14 vs. 0,61±0,15 mm, p<0,001). Ráadásul a carotis plakk-kal rendelkezők aránya is nagyobb volt a prediabéteszes csoportban (p<0,01). Többszörös lineáris regresszióval vizsgálva az cIMT a HbA1c-szinttől függött (p<0,001), logisztikus regresszió alapján pedig a magasabb HbA1c-szint a CAC és a carotis plakk jelenlétével mutatott összefüggést (p for trend for all <0,001) (9).

Egy prospektív vizsgálatban a prediabétesz és olyan korai ateroszklerózis markerek, mint epikardiális zsírvastagság (EFT) és cIMT kapcsolatát vizsgálták. A 162 prediabéteszes személyt 3 csoportba osztották az American Diabetes Association definíciója alapján (IFG, IGT és IFG+IGT). Mind az EFT, mind az cIMT nagyobb volt a prediabéteszes csoportokban a normál kontrollokhoz képest (EFT: 7,0+2,0 mm versus 5,6+1,6 mm, p <0,001, cIMT: 0,81+0,20 mm versus 0,68+0,16 mm, p<0,001). A különbséget elsősorban az IGT-s betegek eredményezték, és mind a cIMT, mind az EFT esetében a 2 órás vércukorérték független prediktor volt (10). A carotis ateroszklerózis prevalenciája és súlyossága (carotis plakk vagy stenosis) valamint a glikémiás státusz közötti szoros összefüggést több nagyobb populáción végzett vizsgálat is igazolta (11, 12).

Prediabétesz és a kardiovaszkuláris megbetegedések kockázata

Prediabéteszben a tünetmentes vaszkuláris károsodás fokozott kockázata mellett a klinikai események nagyobb rizikója is kimutatható.

2010-ben két nagy metaanalízis is foglalkozott ezzel a kérdéssel. Sarwar és munkatársai (Emerging Risk Factors Collaboration) közel 700 000 főből álló populációban kimutatták, hogy a koronáriabetegség rizikója mintegy 25%-kal nagyobb azoknál, akiknek az éhomi vércukor 5,6–6,09 mmol/l között van, azokhoz képest, akiknek a 3,9–5,59 mmol/l között van (13). Ford és munkatársainak metaanalízise pedig az 1997 és 2008 között megjelent publikációk alapján azt mutatta, hogy függően a prediabétesz meghatározásától, a kardiovaszkuláris betegség (koronáriabetegség, szélütés, cerebrovaszkuláris megbetegedés, valamint mortalitás) kockázata nemtől függetlenül prediabétesz esetén 10-20%-kal nagyobb, mint normoglykaemia esetén (IFG [110–125 mg/dl] [18 vizsgálat]: RR 1,2 [95% CI: 1,12–1,28], IFG [100–125 mg/dl] [8 vizsgálat]: RR 1,18 [95% CI: 1,09–1,28], IGT [8 vizsgálat]: CVD RR 1,2 [95% CI: 1,07–1,34], IFG+IGT [6 vizsgálat]: RR 1,1 [95% CI: 0,99–1,23]) (14).

Egy nemrégiben megjelent, 53 prospektív kohortvizs­gálatot tartalmazó és több mint 1,6 millió személy ada­tait feldolgozó tanulmány szintén igazolta prediabéteszben (csökkent glükóztolerancia – IGT – vagy emelkedett éhomi vércukor – IFG) a szív- és érrendszeri megbetegedés, valamint az összhalálozás fokozott kockázatát (15). Koszorúér-betegség esetében a rizikónövekedés kb. 10% volt IGT és 20% IFG esetében. Ugyancsak fokozott rizikót találtak szélütésre vonatkozóan is (IGT esetében 6%-os, IFG esetében 17-20%-os rizikónövekedéssel). Kiemelten fontos megállapítása volt az elemzésnek, hogy a kockázat növekedését az 5,5 mmol/l-es éhomi vércukorérték felett már észlelték, amely a szigorúbb (American Diabetes Association) prediabétesz definíció használatát támogatja.

Több vizsgálat is felhívja a figyelmet a szénhidrátháztartás vizsgálatának fontosságára akut eseményen átesett betegek esetében. Így például ismert, hogy a prediabétesz és a nem diagnosztizált diabétesz aránya akut koronária szindróma miatt kezelt betegekben igen magas. Egy prospektív vizsgálatban akut MI miatt kezelt betegekben a kórházi elbocsátáskor 35%-ban diagnosztizáltak IGT-t, amely még a 3 hónapos kontroll során is 31%-nak adódott (16).

A prediabéteszes személyek ugyanakkor számos egyéb olyan rizikóval is rendelkez(het)nek, amely szintén atherogen hatásúak (hipertónia, obesitas, kóros lipidszintek, krónikus gyulladás stb.), így erre is fokozott figyelemmel kell lenni. López-Gonzalez és munkatársai például azt találták, hogy az általuk vizsgált közel 60 000 spanyol munkás között azok, akiknél IFG igazolódott nagyobb volt a különböző CV-rizikóbecslő rendszerrel (REGICOR, SCORE) számított CV kockázata a normoglykaemiásokhoz képest (17), Martinez-Larrad és munkatársai pedig IGT esetében bizonyították ezt egy közel 4000 fős, véletlenszerűen kiválasztott kohortban (18).

Kérdés, hogy az inzulinrezisztenciának milyen szerepe van az ateroszklerózis és így a fokozott CV-kockázat kialakulásában. Egy 10 éves utánkövetéses vizsgálatban az inzulinrezisztenciával szövődött prediabétesz több, mint kétszeres CV-eseményráta rizikót eredményezett a nem inzulinrezisztens prediabéteszes betegeknél tapasztaltakhoz képest (19).

Prediabétesz és szívelégtelenség

A kardiovaszkuláris mortalitás jelentős hányadát a szív­elégtelenséggel kapcsolatos halálozás adja, így érdemes áttekinteni a prediabétesz és a szívelégtelenség kapcsolatáról ismert néhány adatot.

Egy német munkacsoport megtartott ejekciós frakciójú személyekben szív MR-vizsgálattal összehasonlították a balkamra-funkciót és morfológiát, illetve remodellációt jellemző különböző indexeket normo­glykaemiás (n=218), prediabéteszes (n=78) és diabéteszes (n=47) személyekben (átlagéletkor 56,1 év, 57% férfi). Azt találták, hogy a testtömegindextől, hipertónia meglététől kortól és nemtől függetlenül a diabéteszes és prediabéteszes betegek esetében korai remodellációs károsodás mutatható ki (20). A Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme (CHARM) résztvevői között utólagos analízissel felmérték a prediabétesz és a diabétesz prevalenciáját és azt találták, hogy az ejekciós frakciótól függetlenül figyelemreméltóan magas a prediabétesz és a nem diagnosztizált diabétesz prevalenciája ebben a betegcsoportban és a dysglykaemia rosszabb klinikai kimenetellel jár (21). A GISSI-HF-vizsgálat posthoc analízise során a diabetes mellitus (DM), valamint a prediabétesz prognosztikus erejét vizsgálták szívelégtelen betegekben. A vizsgálat során közel 7000 szívelégtelen beteg 3,9 éves utánkövetése során a résztvevőket a kiindulási anyagcsere-paraméterek alapján három csoportba osztották:

  • DM (n=2852),
  • pre-DM (n=2013), és
  • nem-DM (n=2070).

A nem-DM csoporthoz képest az összhalálozás a cukorbetegekben jóval nagyobb volt (34,5% versus 24,6%), akárcsak az összetett végpont (összhalálozás és kardiovaszkuláris hospitalizáció) (63,6% versus 54,7%), ugyanakkor ezen végpontok tekintetében nem találtak különbséget a pre-DM-csoportban a nem DM csoporthoz képest (22).

Prediabétesz és halálozás kockázata

Nagy populáción végzett metaanalízisek bizonyították a prediabétesz mortalitást fokozó hatását is. Így például a korábban már idézett tanulmány szerint a prediabétesz (csökkent glükóztolerancia [IGT] vagy emelkedett éhomi vércukor [IFG]) az összmortalitás tekintetében fokozott rizikót jelent (a kockázatnövekedés mértéke IGT esetében 13%, IFG esetében 13-32% volt) (15). Egy nemrégiben megjelent, nagy koreai kohortban pedig több mint 12 millió személy 10 éves utánkövetésével azt találták, hogy az éhomi vércukorértékek 1 mmol/l-es emelkedése a prediabétesz vércukortartományban a vizsgált korosztálytól függően a mortalitás 10-32%-os növekedésével jár (fiatalokban erősebb összefüggést találtak, mint idősekben) (23).

A prediabétesz kezelése jár-e kockázatcsökkentő hatással?

Ha az emelkedett vércukorszint fokozza az érbetegségek kockázatát, akkor logikusnak tűnik, hogy annak csökkentése pedig visszafordíthatja ezen kockázatnövekedést. Ezzel kapcsolatban az eddig végzett klinikai vizsgálatok, illetve a jövőben lezáruló és jelenleg folyó klinikai vizsgálatok szolgáltathatnak némi támpontot.
A Diabetes Prevention Program során azt vizsgálták, hogy életmódbeli változtatások, metformin, vagy egy thiazolidindion késlelteti-e a prediabétesz állapot átalakulását manifeszt diabétesszé (24). S bár ez bizonyítást nyert, arra nem szolgáltatott adatot a vizsgálat, hogy a kardiovaszkuláris események kockázata is csökkenthető-e prediabéteszben.

Egy 2011-ben publikált prediabéteszes adatait feldolgozó metaanalízis azt mutatta, hogy akár nem farmakológiai, akár farmakológiai intervenció történik a vércukorszint csökkentésére a fatális és nem fatális szélütések rizikója jelentősen csökkenthető (HR: 0,76, 95% CI: 0,58–0,99) ahhoz képest, ha nem történt beavatkozás (25).

Miután az inzulinrezisztencia a rendelkezésre álló adatok szerint egyértelműen fokozza a kardiovaszkuláris kockázatot, az inzulinrezisztenciát csökkentő életmódbeli intervenciók, illetve az inzulinérzékenységet fokozó gyógyszerek alkalmazása egyaránt csökkenthetik a kockázatot.

Ezt tükrözi a Magyar Diabetes Társaság ajánlása is, hiszen prediabétesz fennállása esetén az irányelv életmód-terápiás tanácsok adását javasolja („A”) és e mellett megfontolandónak javasolja („E”) a metformin adását a 2-es típusú diabétesz visszaszorítása érdekében (1).

Következtetések

Összefoglaló közleményünkben a prediabétesz felismerésének fontosságát kívántuk kiemelni. A látszólag jóindulatú eltérés az ismertetett tanulmányok szerint egyértelműen hozzájárul ahhoz, hogy világszerte, így hazánkban is szív- és érrendszeri betegségek adják a mortalitás döntő részét. A prediabétesz ugyanis rendkívül gyakori eltérés, a populáció harmada-fele is érintett lehet. Ráadásul minden tanulmány arra utal, hogy növeli a kardiovaszkuláris kockázatot. Így a szív- és érrendszeri betegségekkel foglalkozó orvosok számára fontos tudatosítani, hogy kik azok a személyek, akiknél fontos a prediabétesz szűrés elvégzése és a szükséges életmódbeli és/vagy farmakológiai intervenció elkezdése.

Irodalom

1. Magyar Diabetes Társaság és az EMMI közös 2017-es ajánlása. Diabetologia Hungarica 2017; 25(1): 3–77.

2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2018. Diabetes Care 2018; 41(Suppl 1): S13–S27. DOI: https://doi.org/10.2337/dc18-Sint01

3. Shen X, et al. The diabetes epidemic in China: an integrated review of national surveys. Endocr Pract 2016 September; 22(9): 1119–1129. DOI: https://doi.org/10.4158/EP161199

4. https://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/statistics-report.html

5. IDF Diabetes atlas. Eighth Edition 2017. www.diabetesatlas.org

6. Grundy SM. Pre-Diabetes, Metabolic Syndrome, and Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 635–43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.08.080

7. Kurihara O, Takano M, Yamamoto M, et al. Impact of Prediabetic Status on Coronary Atherosclerosis. A multivessel angioscopic study. Diabetes Care 2013; 36: 729–733. DOI: https://doi.org/10.2337/dc12-1635

8. Kurihara O, et al. Coronary atherosclerosis is already ongoing in pre-diabetic status: Insight from intravascular imaging modalities. World J Diabetes 2015; 6(1): 184–191. DOI: https://doi.org/10.4239/wjd.v6.i1.184.

9. Scicali R, et al. HbA1c increase is associated with higher coronary and peripheral atherosclerotic burden in non-diabetic patients. Atherosclerosis 2016; 255: 102–108. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.11.003

10. Altin C, et al. Assessment of Subclinical Atherosclerosis by Carotid Intima–Media Thickness and Epicardial Adipose Tissue Thickness in Prediabetes. Angiology 2016; 67(10): 961–969. DOI: https://doi.org/10.1177/0003319716643669

11. Yubero-Serrano EM, . A dysregulation of glucose metabolism control is associated with carotid atherosclerosis in patients with coronary heart disease (CORDIOPREV-DIAB study), Atherosclerosis 2016; 253: 178–185. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.07.903

12. Mostaza JM, et al. Carotid atherosclerosis severity in relation to glycemic status: A crosssectional population study. Atherosclerosis 2015; 242: 377–382. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.028

13. Sarwar N, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010 Jun 26; 375(9733): 2215–22. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9.

14. Ford ES, et al. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1310–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.10.060

15. Huang Y, Cai X, Mai W, Li M, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all causes mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 355: i5953. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.i5953.

16. Norhammar A, et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002 Jun 22; 359(9324): 2140–4. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(02)09089-X

17. López-Gonzalez AA, et al. relationship between blood glucose levels and cardiovascular risk in the Spanish Mediterranean population. Turk J Med Sci 2017; 47: 1–10. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-1509-26

18. Martinez-Larrad MT, et al. Metabolic syndrome, glucose tolerance categories and the cardiovascular risk in spanish population. Diabetes Res Clin Pract 2016; 114: 23–31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.02.003

19. Salazar MR, et al. Insulin resistance: The linchpin between prediabétesz and cardiovascular disease. Diabetes & Vascular Disease Research 2016; 1–7. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164115610057

20. Storz C, et al. Myocardial tissue characterization by contrast-enhanced cardiac magnetic resonance imaging in subjects with prediabétesz, diabetes, and normal controls with preserved ejection fraction from the general population. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017 Jul 26. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjci/jex190

21. Kristensen SL, et al. Prevalence of Prediabetes and Undiagnosed Diabetes in Patients with HFpEF and HFrEF and Associated Clinical Outcomes. Cardiovasc Drugs Ther 2017 Dec; 31(5-6): 545–549. doi: https://doi.org/10.1007/s10557-017-6754-x.

22. Dauriz M, et al. Prognostic Impact of Diabetes and Prediabétesz on Survival Outcomes in Patients With Chronic Heart Failure: A Post-Hoc Analysis of the GISSI-HF (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nella Insufficienza Cardiaca-Heart Failure) Trial. J Am Heart Assoc. 2017 Jul 5;6(7). pii: e005156. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.116.005156.

23. Yi SW, et al. Association between fasting glucose and all-cause mortality according to sex and age: a prospective cohort study. Sci Rep. 2017 Aug 15; 7(1): 8194. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-017-08498-6.

24. Knowler WC, et al. for the Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393– 403. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa012512

25. Hopper I, et al. Prevention of diabetes and reduction in major cardiovascular events in studies of subjects with prediabetes: meta-analysis of randomised controlled clinical trials. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011; 18: 813–823. DOI: https://doi.org/10.1177/1741826711421687